（今宁夏同心）的卢芳依附匈奴，在匈奴的支持下占据五原、朔方、云中、定襄、雁门等郡，同匈奴一起经常寇扰北边。光武帝也曾遣使与匈奴修好，但是没有取得结果，匈奴对北边的压力丝毫没有减轻。以后东汉派吴汉率军抗击匈奴，也经岁无功而返。统一战争结束后，卢芳于建武十四年（公元38年）逃入匈奴。东汉为了避免边境冲突，罢省定襄郡，徙其民于西河；徙雁门、代郡、上谷等郡吏民六万余口于居庸、常山以东。这样，匈奴左部就得以转居塞内。建武二十年（公元44年），匈奴一度进至上党、扶风、天水等郡，成为东汉王朝严重的威胁。
正在这时，匈奴人遇到连年的旱蝗，赤地数千里，人畜死耗很大。东面的乌桓乘机进击匈奴，迫使匈奴北徙。接着，匈奴贵族中又发生了争夺统治权的内讧。建武二十四年（公元48年），匈奴日逐王比被南边八部拥立为南单于，他袭用其祖父呼韩邪单于的称号，请求内附，得到东汉的允许。从此以后，匈奴分裂为南北二部。
建武二十六年（公元50年），南单于入居云中（今内蒙古托克托），不久又转驻西河郡的美稷（今内蒙古鄂尔多斯市东胜附近），分屯部众于北边各郡，助汉守边。东汉王朝常以财物、粮食、布帛、牛羊等赠给南匈奴，供给之费，每年达一亿零九十余万钱。南匈奴同东汉和平相处，边境安宁，原来内徙的沿边八郡居民，也多陆续回归本郡。和帝初年，南匈奴领有三万四千户，二十三万多口，包括军队五万人。南匈奴人逐步转向定居和农耕生活，并且逐渐向东、向南迁徙。
北匈奴离汉边较远。他们控制着西域，常常侵扰河西和北方郡县，掳掠南匈奴人和汉人。东汉王朝为了避免这种侵扰，答应与北匈奴“合市”，一些南匈奴贵族因此对东汉发生怀疑，他们同北匈奴贵族暗中联络，准备共同反对东汉王朝。东汉王朝为了隔绝南、北匈奴的交通，设置度辽营，屯兵于五原曼柏（今内蒙古鄂尔多斯市东北部）。章帝时，北匈奴贵族驱牛马万余头，到武威与汉人“合市”，得到郡县的隆重款待和东汉王朝的馈赠。
北匈奴受到北面的丁零、东面的鲜卑、东南面的南匈奴夹攻，又受到西域许多国家的反击，势力薄弱，部众离散。东汉王朝为了保障河西四郡的安全，并相机恢复同西域的交通，于是利用这一时机，发动了对北匈奴的进攻。明帝永平十六年（公元73年），汉军四路出击：祭彤、吴棠出高阙塞，窦固、耿忠出酒泉塞，耿秉、秦彭出张掖居延塞，来苗、文穆出平城塞。窦固、耿忠的军队追击北匈奴至天山和蒲类海（今新疆巴里坤湖），夺得伊吾卢（今新疆哈密），在那里置宜禾都尉，留吏士屯田。和帝永元元年（公元89年），窦宪、耿秉率师出击北匈奴，北匈奴降者二十余万人。汉军出塞三千余里，直至燕然山，命班固刻石而还。
永元二年（公元90年），汉军复取伊吾；永元三年（公元91年），汉军出居延塞，围北单于于金微山，匈奴战败后离开了蒙古高原，向西远徙。从这时起，匈奴东面的鲜卑族逐步西进，占据了匈奴的故地。
王莽时期，西域分割为55个小国，其中北道诸国，复受制于匈奴。莎车在塔里木盆地西端，当匈奴入西域时，莎车王康保护着受匈奴攻击的原西域都护吏士及其眷属千余人，并率领近傍诸国军队抵抗匈奴的侵犯。建武五年（公元29年），莎车王康“檄书河西，问中国动静” ，河西大将军窦融承制立康为“汉莎车建功怀德王西域大都尉”。建武十四年（公元38年），莎车王贤与鄯善王安遣使到汉，请派都护，光武帝没有力量，只好拒绝。此后匈奴遇到连年旱蝗，势力衰竭，莎车则逐渐骄横，攻掠近傍小国。在这种情势下，车师前王、鄯善、焉耆等18国，于建武二十一年（公元45年）遣王子入侍，再请汉派都护，光武帝仍然没有答应。莎车王贤见都护不出，于是攻破鄯善，杀龟兹王，兼并南道许多小国，重征贡赋。鄯善王警告东汉朝廷：如果再不置都护，只有臣服于匈奴。光武帝回答说：“如诸国力不从心，东西南北自在也。” 这样，车师、鄯善、龟兹先后投降匈奴。此后，于阗攻灭莎车，势力增强，称雄南道，但不久也被匈奴控制了。
明帝时，东汉开始发动了进击匈奴的战争。永平十六年（公元73年），窦固、耿忠出酒泉塞，占领伊吾卢，设置宜禾都尉，进行屯田。伊吾卢是西域东部门户，“宜五谷桑麻蒲萄，其北又有柳中，皆膏腴之地”，所以是东汉与匈奴争夺西域的关键。永平十七年（公元74年），东汉恢复了西域都护，以陈睦充任，并以耿恭为戊校尉，关宠为己校尉，分驻车师后王部和前王部。
窦固占领伊吾后，派假司马班超率吏士36人，出使西域南道各国，争取他们断绝和匈奴的关系，同东汉一起抗拒匈奴。那时西域各国的一部分贵族，希望摆脱匈奴的野蛮统治，终止各国之间的纠纷，所以愿意帮助班超。也有一部分贵族受匈奴挟持，凭借匈奴势力，与班超为敌。班超就是在这种复杂的形势下进入南道诸国的。
班超先到鄯善。他夜率吏士烧匈奴使者营幕，杀匈奴使者，控制鄯善。接着班超西至于阗，迫使于阗王杀匈奴使者，归服汉朝。
永平十七年（公元74年）班超前
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