和至正十三年（1353年）泰州张士诚的起义。方国珍出身佃农，传说他因杀收租的地主而逃命海上 。张士诚以操舟运盐为业，因卖盐于富家，“富家不给值”，遂率众起兵。他们所领导的反元斗争，都牵制了元朝的军力，壮大了红巾军的声势。
当红巾军以燎原之势向四面八方发展之时，元朝政府派遣御史大夫也先不花前往镇压。也先不花率军30万进驻沙河，企图一举扑灭刘福通领导的红巾军，但慑于红巾军的声威，元军夜惊，尽弃军资器械逃走。元朝政府又派丞相脱脱率军攻徐州芝麻李，元军会集徐州，这就使红巾军的两支主力得到发展的机会。
至正十二年（1352年），徐寿辉、彭莹玉领导的红巾军攻占了杭州。他们在杭州等地，纪律严明，不淫不杀，只把归附的人登名于户籍 ，得到人民的拥护，队伍很快便增加到百万人。
刘福通领导的红巾军也在战斗中壮大起来。至正十四年（1354年），元顺帝把脱脱解职，脱脱统率的“大军百万，一时四散”，很多人都投入红巾军，刘福通的声势日盛 。至正十五年（1355年）刘福通奉韩林儿在亳州称帝，改元龙凤，国号大宋，中原各地的红巾军都接受了大宋的领导。
至正十七年（1357年），刘福通分兵三路伐元。东路由毛贵率领，扫荡了山东、河北等地的元军，直抵柳林、枣庄，离大都不过百余里。在大都的蒙古贵族都纷纷建议北逃。但红巾军在河北中部遇到元朝援军的阻击，又撤回山东。中路由关先生、破头潘等率领，攻绛州，入保定路，折经大同，直趋塞北。至正十八年（1358年）十二月，这支起义军攻占了上都，烧毁了“富夸塞北”的蒙古宫阙，旋即转战辽东各地。西路由李喜喜、白不信等率领，由荆、樊出武关，进攻长安。李喜喜入四川，余部又攻占了甘肃、宁夏等地。与三路进军同时，刘福通也攻占汴梁，并以汴梁为都，于是“造宫阙，易正朔，巴蜀、荆楚、江淮、齐鲁、辽海，西至甘肃，所在兵起，势相连结” 。正如红巾军檄文所说：“慨念生民，久陷于胡，倡义举兵，恢复中原，东逾齐鲁，西出函秦，南过闽广，北抵幽燕，悉皆款附，如饥者之得膏粱，病者之遇药石” ，红巾军的反元斗争至此已达到高潮。
以毛贵为首的红巾军在山东等地，甚得民心，有的人把得到的衣粮分与贫民，凡无罪而被掠者一律放还。“又于莱州立三百六十屯田，每屯相去三十里：造大车百辆以挽运粮储，官、民田只十取其二分。” 又立“宾兴院”罗致人才。
为了解除红巾军的威胁，元朝政府宣告免除南人、北人的界限，凡起兵镇压红巾军的人都给以万户、千户、百户的爵赏。元朝政府还赐方国珍、张士诚龙衣、御酒，给以官号，收买他们为蒙古统治者效力。方国珍、张士诚接受了元朝的官号，转而与红巾军为敌。至正十二年（1352年），察罕帖木儿、李思齐等起兵进攻红巾军，“所在义士俱将兵来会”。同年，答失八都鲁也“招募襄阳官吏及土豪避兵者”，北上袭击亳州 。答失八都鲁的军队于至正十六年（1356年）被刘福通歼灭，但察罕帖木儿得到元朝统治者的大力支持，军容日盛。至正十八年（1358年），察罕帖木儿以兵分镇关陕、荆州、河洛、江淮四地，又以重兵屯太行，成为红巾军最凶恶的敌人。
汉族地主阶级在农民起义的过程中，一部分人始终对元效忠，坚决与农民为敌。他们要“竭忠以报国家” 。另一部分人则不愿向元效忠，结寨自保，观变待机。但这些人实际上与元统治者也是站在一起的。也有一小部分人参加了农民军，这是由于汉族地主与蒙古统治者之间还存在着民族的矛盾，有的人则是迫于农民军的威力。
徐寿辉领导的红巾军经过多次血战，许多地区得而复失，彭莹玉也在战斗中牺牲 。以后徐寿辉又派部将明玉珍攻取四川，四川和云南一部分地区也被红巾军控制。至正二十年（1360年），徐寿辉为其部将陈友谅所杀，陈友谅作了皇帝，国号大汉。明玉珍不服陈友谅的领导，不久也在四川自立，国号大夏。
刘福通领导的红巾军逐渐处于不利的形势。北伐的三路大军在事前并无精密的布置，军令既不统一，彼此间也缺乏联系。关先生、破头潘和李喜喜的军队始终在各地流动作战，没有巩固的根据地，前方胜利，后方又遭到敌人的攻击。至正十九年（1359年），察罕帖木儿攻占汴梁，韩林儿、刘福通撤兵走安丰。这时，驻守山东的毛贵被部属赵君用所杀，察罕帖木儿乘机进迫山东，山东各城亦被察罕占领。山东一失，安丰的屏藩就被撤除了。至正二十三年（1363年），张士诚围安丰，城破，刘福通遇难。
刘福通、韩林儿领导的红巾军虽然失败，但是在反元斗争中，前后13年，“大小数百战” ，给予蒙古贵族和汉族官僚地主致命的打击，已从根本上摧毁了蒙古的统治。
当红巾军正在和元军主力进行艰苦斗争的时候，朱元璋开始独树一帜，逐渐发展了自己的势力。
朱元璋，濠州钟离人，出身于一个贫农家庭，小时候作过和尚，至正十二年（1352年）参加濠州郭子兴领导的红巾军。至正十四年（1354年），他奉命南略定远，招降驴牌寨壮丁3000人，又夜袭元军于横涧山，收精兵2万，随即进占滁州。至正
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