农民军兵锋所至，明军望风而逃，明朝政府被迫由进攻转为分区防守。
在农民军胜利进军的途中，各地的贫苦农民纷纷起来响应。《怀陵流寇始终录》说：“贫民恨富人，为贼内应。” 官僚地主梅之焕上书洪承畴说：农民军“所到之处，逆奴、惯盗及游手游食之徒，从者如市，良民无不呼千岁，间呼万岁”，又说“似此光景，抚之一字似无望矣”，“而剿亦何容易言也” 。这封信充分反映了农民军声威的浩大，以至使明朝政府感到剿抚两难。当时的城市贫民、手工业者，也对农民军投入热情。凤阳是工商业比较繁华的城市，明朝派宦官杨泽镇守，杨泽及其爪牙勾结乡绅巨富，横征商税，欺压商民。商民恨泽入骨，群起袭击杨泽，迎农民军于颍水之上 。农民军至麻城，麻城的“世仆”也起来开城迎降，张献忠恢复了他们的人身自由，并把这些解放了的世仆编为“新营”。城市贫民和世仆的参加起义，是明末农民起义的一个显著的特点。
农民军的胜利进展，使明政府感到心腹之患大于满洲的威胁，于是把主力军从辽东抽回来镇压起义。崇祯十年（1637年），明朝政府的兵部尚书杨嗣昌制定了四正、六隅、十面网之策，以陕西、河南、湖北、江北为四正，延绥、山西、山东、江南、江西、四川为六隅，合为十面网，从四方八面对农民军施行围剿。这时高迎祥已战死，李自成领导他的部众，转战于川陕之间。农民军大部分集中在李自成和张献忠的旗帜下，形成了两支强大的队伍。但是由于明军的强大和农民军的严重的流寇主义作风，使起义遭受到一时的挫折。崇祯十一年（1638年）十月，李自成在潼关战败，与刘宗敏等18人突围入商雒山。同年，张献忠也在湖北“受抚”，明朝政府许其在谷城四郊屯田自养。其他各支农民军也有的“受抚”，还有大量的农民军退入山区，养精蓄锐，待机再起。起义的形势转入低潮。
崇祯十一年（1638年）冬，清军大举进关，连陷山东、河北七十余城。十二年春围济南，明政府需要集中兵力抵抗满洲的侵犯，不得已放松了对农民军的镇压。这时，明朝又于辽饷之外，陆续增派了剿饷和练饷，三饷合计每年征银达1670万两，农民在这样沉重的负担下，纷纷破产逃亡。而崇祯十二、十三年之间（1639—1640年），河南、山东、河北等地更连续发生了严重的旱灾和蝗灾。明政府对农民不加抚恤，饥民到处揭竿而起。这一切，给农民军的发展提供了有利的条件。崇祯十二年五月，张献忠再起于谷城，西向四川，粉碎了明政府四正、六隅、十面网的计划。崇祯十三年（1640年），李自成也从四川突围入河南，各地的饥民争相依附，不出几月，队伍发展到数十万。
李自成是陕北米脂县人，身经百战，在他避居山区的时期，终日修武习文，立志要推翻明朝，以成帝王之业。在李自成农民军中，也有一批知识分子如牛金星、宋企郊、李岩、宋献策等。他们得到了李自成的信任，为农民军出谋画策。如杞县举人李岩等，曾按照李自成的主张，提出了“贵贱均田”、“迎闯王、不纳粮”等等口号，这些口号在当时起了一定的积极作用。
“贵贱均田” 是针对明末土地高度集中的情况提出的。农民军主要活动地区河南是全国土地兼并最激烈的地区之一。这里的大部分土地除去被周、赵、伊、徽、郑、唐、崇、潞、惠、桂、福各家王子分别占有之外，还有拥有土地千顷以上和奴仆数千人的曹、褚、苗、范等地主豪绅。均田正是反映了当时农民这种要求。
“平买平卖”是农民军的一个城市政策。在工商业比较发达的城市里，明朝政府把手工业者和小商人编为“铺行”，向他们横征暴敛，勒索财物，名为“和买”，实则是公然抢掠。农民军的这个口号，反映了当时城市手工业者和小商人的迫切要求。
农民军还提出了“迎闯王，不纳粮”的口号，每到一处，就宣布“蠲免钱粮，五年不征”，并且还打开官府地主的谷仓赈济饥民。当时黄河南北普遍流传着这样的歌谣：“吃他娘，穿他娘，吃着不尽有闯王，不当差，不纳粮”，“朝求升，暮求合，近日贫汉难存活，早早开门迎闯王，管教大小都欢悦”，这些歌谣表达了广大民众对农民军的期待。
从崇祯十三年至十六年前后不过三四年中，李自成领导的农民军不断发展壮大，原来分散在河南、山东一带由袁时中、一斗粟、瓦罐子等人所领导的起义军，都加入了李自成领导的农民军的队伍。崇祯十四年（1641年），这支农民军攻下洛阳，杀死贪暴的福王，又先后大败傅宗龙、汪乔年、丁启睿率领的明军，占领河南全省。接着南攻湖广，破襄阳和湖北的很多州县。崇祯十六年（1643年），李自成改襄阳为襄京，称新顺王。
这年夏，李自成召集文武要员会议，商讨作战方略。牛金星主张先取河北，直捣北京。杨永裕主张先取南京，截断漕运，坐困京师，徐图北伐。顾君恩主张先定关中，然后经山西进捣北京。这三种方案的选择实际上关系到农民军未来的成败。当时国内存在着明王朝、关外清军和农民三种军事力量。第一、第三种方案均以迅速攻取北京为目标。农民军改占北京后，将直接面对关外虎视眈眈的满洲清军，从而使农民军陷入南北夹击的不利地位。第二种方案实为上策。南京作为明朝的留都仍有军事和经济实力，以农民军实力完全可以一举攻占，这样崇祯皇帝在北京则处于满洲清军和农民军的夹击之下，崇祯不可能放弃山海关防线，这样就延缓了农民军过早与清军遭遇，可以从容进行政权建设，扩充经济实力，等待时机成熟，直捣北京，再与清军决战，那么鹿死谁手，尚未可知。李自成采纳的是第三种方案。以后农民军虽然攻城占地，节节胜利，但是潜存的战略失误所造成的危机也随之一步步逼近。
崇祯十六年九月，李自成在河南汝州歼灭了孙传庭的军队，乘胜破潼关，直下西安，迅速占领全陕。十七年（1644年）正月，李自成在西安建国，国号大顺，建元永昌，并着手“抚流亡，通商贾、募民垦田”，准备对明政府举行最后的攻击。同年二月，农民军以疾风暴雨之势，从陕西经山西直捣北京。三月十七日，农民军已至北京城下，城外三大营不战而降。十八日，农民军进占外城，十九日晨，崇祯帝在煤山自缢而死。农民军胜利地开进北京。明亡。
农民军占领北京的时间只有43天，在这个时间内，李自成曾在北京设置了内阁，吏、户、礼、兵、刑、工六政府，比饷镇抚司等政治机构，以牛金星为天祐阁大学士，宋企郊等为尚书分掌六政府，刘宗敏统领比饷镇抚司。农民军还在北京开科举，以策论取士，铸大顺永昌钱币，释放了明朝刑部、锦衣卫的系囚，并把数以万计的宦官尽数驱逐出宫。
农民军设立“比饷镇抚司”的目的，是向明朝的勋戚显宦和富商追赃助饷。规定罪大恶极的处死，财产没收。害民的严刑追赃，“廉洁”的则听其捐输。追赃结果，共得饷银7000万两，其中出自勋戚的占3/10，宦官占3/10，文武官僚占2/10，大商人占2/10 。
当农民军进入北京之后，全国的局势发生了复杂错综的变化。一方面明朝的军队还在继续与农民军对抗。农民军占领区内，政权并不稳固。另一方面，东北的清军正在准备大举向关内进攻，明朝的总兵吴三桂还盘踞山海关，随时都有反攻北京的危险。在这种客观形势之下，农民军在襄阳开始的战略失误凸显。对如何应对残明军事力量的反抗，如何阻止清兵的入关，依然没有足够的重视。刘宗敏、李过、田见秀等人开始意满志骄，自行其事，不服从命令。当李自成要他们去打吴三桂时，都不肯服从。他们没有政治远见，看不见满洲贵族军事进攻的意图，更不知如何巩固政权。连比较有见识的李自成在遇到困难之时，也表现为一筹莫展，认为久留北京不如速回西安。又有牛金星、宋企郊、宋献策等人，在进入北京后，整日忙于筹备登基大典，想往做太平宰相，而于天下大势，不闻不问。只有李岩头脑比较清醒，他希望在政治上进行一些适当的改革，迅速建立一种新的秩序。又不赞成农民军在执行“追饷”时对官僚地主一概不加区别的追逼拷打，反对农民军中某些将领的无组织无纪律的作风，并对招抚吴三桂表现了积极支持的态度 ，但是李岩的主张并没有被充分地重视。
在这种复杂的情况之下，农民军领导集团内部不能很好合作，因此也就不能应付当前复杂的形势，在吴三桂和清军的联合进攻之下不得不被迫从北京撤退。
当李自成从河南、湖北入陕西，并长驱直迫北京之时，张献忠领导的农民军也正在胜利的进展中，并且有力地牵制了明军。张献忠是陕西延安府人，在延绥当兵。崇祯三年（1630年），他率领米脂十八寨农民起义。高迎祥死后，张献忠领导农民军纵横于河南、陕西、四川、湖北、安徽各省之间，多次对明军施以歼灭性的打击。
崇祯十二年（1639年）六月，张献忠再起于谷城，由楚入川，所至披靡。时明朝兵部尚书杨嗣昌驻兵重庆，围剿张献忠。崇祯十四年（1641年），张献忠采取了“以走致敌”的战术，冲破明军的包围，“一昼夜行三百里”，直捣襄阳，杀襄王，发饷银15万赈饥民。杨嗣昌见围剿失败，在重庆畏罪自杀，农民军的声威益震。十六年（1643年）五月，张献忠攻下武昌，沉楚王于江。张献忠在武昌建官制，称大西王。后又放弃武昌，席卷湘、赣。
张献忠领导的农民军在湘、赣一带杀贪吏，诛豪绅，又发布檄文：“所在州县，士民照常乐业，钱粮三年免征。”农民军的这些措施，受到了广大农民的欢迎。
崇祯十七年（1644年），张献忠再度入川，“一路州县，望风瓦解”。同年，在成都建国称帝，国号大西，建元大顺，设内阁六部，立五军都督府以统率全军，还派人联络了四川西部诸土司，对他们宣布“蠲免边境三年租赋”。
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