王骥，字尚德，束鹿人。他身高体壮，精于骑射，刚毅有胆，通晓军事。考中永乐四年(1406)进士。被任为兵科给事中。出使山西时，上奏免除盐池拖欠的赋税二十余万石，不久升为山西按察司副使。
洪熙元年(1425)，他入京任顺天府尹。宣德初年，升为兵部右侍郎，取代顾佐代理都察院事务。后来，代理兵部尚书。九年正式任命为尚书。
正统元年他奉诏议论边防事务，过了五天他还没上奏。皇上大怒，将王骥和侍郎邝聎逮入监狱。不久获释。阿台、朵儿只伯多次侵犯甘州和凉州，边将屡次失利。侍郎柴车、徐..、都御史曹翼相继经理边防事务，也没能制住他们。二年(1437)五月，皇上命王骥前往，允许他相机行事。王骥疾驱到达军中，大会诸将，问以前追敌到鱼儿海子时，先后退而导致军队失败的是谁。他们都说是都指挥安敬。王骥来之前即已承皇上密旨诛杀安敬，这时他于是令将安敬绑到辕门外斩首，并宣读敕书，责备都督蒋贵。将领们都害怕得发抖。王骥于是大阅将士，分兵划定守区，让他们各自防御，于是边境安然。他检阅甘、凉的部队，淘汰了三分之一。制定轮番法，使士兵得到休息，也省下了一些粮食供应。
不久阿台又入侵。皇上以任礼为平羌将军，蒋贵、赵安为副，王骥督军。三年春，王骥与诸将一起出塞，以蒋贵为前锋，而他自己与任礼率大军随后前进，与蒋贵相约说“：不胜不见。”蒋贵在石城进攻敌人，敌人跑到兀鲁乃。蒋贵率轻骑二千五百人从镇夷出发，抄近道兼程前进，三昼夜后追上了敌人，擒获左丞脱欢，斩首三百余级，缴获金印和银印各一枚，骆驼马匹和兵甲以千计。王骥与任礼从梧桐林到达亦集乃，擒获枢密、同知、佥院等官员十五人、万户二人，降服了他们的部落，穷进到黑泉。而赵安等人从昌宁出发，到刁力沟，也擒获了右丞、达鲁花赤等三十人。他们分道夹击，转战千余里，迫使朵儿只伯远逃。论功，蒋贵、任礼都封为伯爵，而王骥兼大理寺卿，支给二职俸禄。不久他被召回，管理兵部事务。
后来，麓川战事兴起。麓川宣慰使思任发反叛，多次击败官军。黔国公沐昂去讨伐，不利，死于路上，由沐晟代替他。沐晟提出攻取策略上奏，请调兵十二万人。当时宦官王振正弄权，喜好功名，认为王骥可以嘱托，便想大举兴兵。王骥也想自效。
六年(1441)正月，皇上于是任蒋贵为平蛮将军，李安、刘聚为副，而由王骥总督军务，大发东南各道的军队十五万去讨伐思任发。刑部侍郎何文渊、侍讲刘球先后上疏劝谏，皇上不采纳。临行时，皇上赐给王骥、蒋贵金兜鍪、细铠、蟒绣绯衣、红弓矢。王骥请可以相机行事。他乘驿车来到云南，部署诸将，派参将冉保由东路指向孟定，大军由中路到腾冲，分道夹击。这一年十一月，王骥和蒋贵以二万人奔到上江，包围其营寨，五天没能攻下。正好有大风，便纵火焚烧栏栅，攻下了该寨，斩首五万余级。又从夹象石进军，渡过下江，打通高黎贡山之路。闰月到达腾冲，长驱直入，抵达杉木笼山。贼人登高据险，构筑七座堡垒互相应援。王骥派参将宫聚、副将刘聚分左右翼攀岭而上，而他自率中军奋勇攻击，贼人大溃，官军乘胜到达马鞍山。
过了一个月，抵达贼人巢穴。山很陡很险，周围还挖有深沟，东南临江，悬崖陡峭无法攀登。王骥派前军侦察敌人动静，击败了他们的伏兵。贼人另从间道出来，立栅在马鞍山下，出大军之后。王骥告诫军中不要动，而令都指挥方瑛以六千人突击贼人营寨，斩首数百，又引诱击败了他们的象阵。正好东路军冉保等人已联合木邦、车里、大侯等处土军，攻破乌休弄、戛邦等寨，派别将守卫西峨渡，防止贼人逃跑，与大军约定日期会合。王骥于是督率诸将环攻贼人七个寨门，堆上木材焚烧。狂风大作，贼人被烧死无数，溺江而死的有数万人。思任发带着两个儿子逃到孟养。官军缴获他的虎符、金牌、宣慰司印以及被他抢去的腾冲等卫所的印章三十多枚。王骥铲平他的巢穴，留兵驻守而还。
第二年四月，王骥派偏师讨伐维摩土司韦郎罗。韦郎罗逃到安南，官军俘获了他的妻儿。王骥传檄到安南，安南把韦郎罗绑住献来。五月，回师。皇上派户部侍郎王质带着羊肉和酒迎接慰劳，在奉天门赐宴招待，封王骥为推诚宣力武臣、特进荣禄大夫、上柱国、靖远伯，每年俸禄一千二百石，世袭指挥同知，赐给貂蝉冠玉带。蒋贵进封侯爵，刘聚等人升赏不等。
思任发逃到缅甸后，他的儿子思机发又率领余众住在居蓝，请求入朝谢罪。朝廷意见即趁机招抚他，王振不同意。这年八月，又命王骥总督云南军务，率参将冉保、毛福寿前往。他们还没到而思机发已派他的弟弟招赛来入贡，缅甸也上奏说抓住了思任发，要挟割给麓川。朝廷不接受招赛的朝贡，并敕令王骥图取缅甸，王骥于是请增派部队。
八年(1443)五月，皇上又命蒋贵为平蛮将军，调士兵五万人前往。并派五十万士兵转运粮饷。王骥当初传檄缅甸，要他们送来思任发，缅甸阳为听命，而阴持两端。这年冬，大军逼近缅甸，缅甸人用楼船载着思任发来窥伺官军，而暗中用别的
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