杨博，字惟约，蒲州人。其父杨瞻，曾任御史，死于四川佥事职任上。杨博名载嘉靖八年(1529)进士榜，授职为..稨知县，调迁到长安。被征召为兵部武库主事，担任过职方郎中。
大学士翟銮巡视九边，让杨博跟随自己。所有经过的山川形势，当地习俗好坏，士卒多寡强弱，都分门别类做了记载。抵达肃州，臣属的少数民族民众几百人阻塞道路请求封赏。翟銮顾虑前来求赏的人会更多，自己不能进行遍赏。杨博请求翟銮盛大仪卫，将少数民族民众召集到辕门外，训斥道，天子宰相驾到，不全体远迎，拟将他们绑缚送给负责官吏。少数民族民众环列跪拜请罪，于是翟銮对先来的人稍示赏赐，其余的人都畏惧而不敢再来。翟銮返回后，举荐杨博可以担当大任。吉囊、俺答在年关时骚扰边关，尚书张瓒一概倚仗杨博经办。有时皇帝半夜传下手谕，杨博依事条分缕析，都合乎皇帝心意。毛伯温取代张瓒后，杨博本该调走，毛伯温却特意上奏挽留他。不久，调任山东提学副使，转任督粮参政。
嘉靖二十五年(1546)越级提拔为右佥都御史，巡抚甘肃。大兴屯垦之利，奏请皇帝招募百姓垦荒造田，永远不征租税。并利用闲暇修筑肃州榆树泉和甘州平川境外大芦泉等处的墩台，开凿龙首等渠道。开始，罕东臣服的少数民族躲避吐鲁番的骚扰，迁徙到肃州境内，时常与当地居民搏杀。监生李时..因此发表言论，事情下派到守臣处理。杨博为此修筑了白城等七堡，召集他们的头人，命令他们率领部属迁徙到那里居住。少数民族民众迁徙了七百多帐，州境因此得到整肃。总兵官王继祖在永昌击退敌寇，镇羌参将蔡勋等在镇番、山丹奋战，三战三捷，杀敌一百四十余众。杨博被提升为右副都御史。因为母亲的丧事归乡。仇鸾镇守甘肃，总督曾铣弹劾他，皇帝下诏逮捕他治罪。杨博也揭发了他三十件贪赃欺骗的事。鸾授职大将军，屡次诋毁他，皇帝没有理睬。杨博服丧期满，仇鸾已被处死，皇帝召见并授予他兵部右侍郎。旋即任左侍郎，为苏州、保定经略。
起初，俺答迫近都城，从潮河川入关，谏者纷纷请求做好防备。因水流湍急，不能修筑城墙。杨博依照水势修建石墩，安排戍卒守卫，自己返京督守京城九门。当时因为敌寇警报，当年七月分派兵士守卫城垛。杨博告诫：“敌寇来了，必须镇静，怎么能事先自扰！”罢免了县令。不久调任蓟、辽、保定总督负责军务。杨博认为蓟州近临京都，护卫京都地区和皇族陵寝为大，分遣众将，划地设防。
嘉靖三十三年(1554)秋天，把都儿和打来孙十多万骑兵进犯蓟镇，攻攀城墙。皇帝很担忧，多次派遣快骑侦探杨博。杨博穿戴盔甲露宿在古北口城墙上，督促总兵官周益昌等人奋力抵抗。皇帝大为欢慰。派快骑赐送绯豸衣，犒赏军士万两白银。敌寇攻打了四昼夜也没能攻入，便合力攻击孤山口，登临城墙。官军斩断了一名敌寇的手腕，敌寇退却后在虎头山驻扎。杨博招募敢死队，夜间用火器惊扰敌营。敌寇忧虑烦乱，天刚亮就全部撤离。杨博晋升为右都御史，荫庇儿子为锦衣千户。第二年，打来孙又攻入益昌，杨博击退了他们。朝廷提拔杨博任兵部尚书，簿录秋防的功绩，加封太子少保。
严嵩父子招揽权力，诸司职权时常受到干扰，杨博恪守职责，一切不允通融。严嵩恼恨杨博，杨博遇上父亲的丧事而辞官。兵部尚书许论罢官，皇帝起用杨博代替他。杨博丧服日期未满，上疏推辞。但是皇帝以大同右卫围困急迫，改派杨博总督宣府、大同、山西军务，杨博穿戴黑..孝服奔驰出关。杨博还未抵达，侍郎江东等大军进击，敌寇已经离开。当时，右卫被围困六个月，守将王德阵亡，城中粮草耗尽，士卒誓死守卫而无反叛之心。杨博大加抚恤，奏请办理十件善后事宜。因为给事中张学颜的谏言，皇帝留下杨博任镇抚。杨博奏请免除被敌寇占领的地方的租税，于是招募其中的壮丁做义勇，分别隶属各将官。杨博认为边地的人不熟谙车战，敌寇入侵就力不能支，奏请修造一百辆偏箱车；有警报则右卫车在东，左卫车在西，相互声援。又认为大同城墙毁坏，修缮的事急迫；其次是堵塞银钗、驿马诸岭，以便断绝敌寇窥探紫荆的道路；在居庸关南山设防，以便断绝敌寇窥探皇室陵寝京畿的道路；修筑阳神地诸城墙阻堑，以便断绝敌寇入侵山西的通道。于是在大同牛心山等处修筑了九座堡垒，九十二个墩台，连接左卫高山站，以便联络镇城。开掘了两条大沟，各长十八里，开掘小沟六十四条。耗费五十天时间完工，受到嘉奖赏赐。
皇帝几度想将杨博召回，又顾虑边疆，便询问严嵩。严嵩一向不喜欢杨博，奏请任命他为江东署理部事，等待秋防完毕后再慢慢计议，于是不召杨博。秋防完毕，加封为太子太保，依然留任镇守。口孛索把伶和反叛了的都记等几度拥轻骑袭扰边关，杨博先后设计擒获了他们。并几次派出骑兵袭击敌寇，敌寇稍稍迁移了营帐。于是杨博倡议修筑前总督翁万达所创设的边墙，招回被敌寇劫掠过的内地民众一千六百多人。又奏请疏通宣府、大同荒田的水利设施，少征租税。朝廷准奏。改任蓟辽总督。秋防完毕，廷议打算召回杨博，吏部尚书吴
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