沈一贯，字肩吾，鄞人。隆庆二年(1568)的进士。选任庶吉士，授职为检讨，担当日讲官。进宫讲授高宗丧事时，他拱手称：“托孤寄命，必须是忠贞无二心的大臣，才可以使百官以自己为总领，听从吩咐。倘若不是这种人，不如亲自听政揽事才是孝呀。”张居正以为他是讽刺自己，很恼恨沈一贯。张居正去世后，他才任左中允。历任吏部左侍郎兼诗读学士，加封为太子宾客。请假回到家乡。
万历二十二年(1594)，他出任南京礼部尚书，又受召见并任命为正史的副总裁，协助负责詹事府，他没有到任。王锡爵、赵志皋、张位同处内阁，又有圣旨要求推举内阁大臣。吏部推举旧辅臣王家屏以及沈一贯等七个人。而皇帝正恼怒王家屏，就责备了尚书陈有年。陈有年称病离去。沈一贯在家居住很久，向来就有清正的声望，内阁大臣又极力推荐他。于是诏令他任尚书兼东阁大学士，与陈于陛一道进入内阁，参与机要事务，皇帝指令行人到他家中请他。遇上朝廷议论允许日本受封并朝贡。沈一贯顾虑贡道由宁波辟出，成为乡郡的祸患，极力陈述它的危害，朝贡的议论才终止。不久，王锡爵离去，陈于陛位居第三，每每执意孤行。沈一贯性情柔和而城府很深，与赵志皋等共事很谨慎。此后，陈于陛死于任上，赵志皋病瘫了很久，正在休假，张位因为推荐杨镐和《忧危..议》的事情获罪离去，沈一贯与张位曾经私下致函杨镐，被赞画主事丁应泰弹劾。张位上奏争辩激怒了皇帝而遭罢免，沈一贯只是引咎自责，皇帝于是抚慰，挽留他。
当时皇储没有确定，朝廷大臣争执了十多年也没有决定。皇长子十八岁时，奏请进行册立、加冠、完婚的提议更急迫。皇帝责令户部提供二千四百万两白银，作为册立、分封等典礼的费用，以此使户部为难。沈一贯再次上奏争辩，皇帝不听。万历二十八年(1600)，皇帝命令营造慈庆宫给予皇长子居住。竣工时，告谕沈一贯草拟敕令昭示于礼官，呈交册立、加冠、完婚以及诸王受封的礼仪。敕令呈入宫中，皇帝又留住而不下达。沈一贯上奏催促，皇帝却说：“我因为小臣谢廷氵赞乘机邀功，所以暂停。等到皇长子迁移住处后再施行。”最终没有举行。第二年，贵妃的弟弟郑国泰迫于众人舆论请求册立、加冠、完婚同时进行。沈一贯于是再次草拟敕令请求皇帝下达给礼官准备礼仪，没有答复。朝廷的议论中有想先行加冠、完婚，后册立的提议，沈一贯不同意，说：“没有正名，就苟且成事，这是将储君降为诸王。”遇上皇帝又颇为不省悟，下令当天就举行。九月十八日夜晚二更的时候，颁布诏书。最后皇帝又后悔，命令更改时间。沈一贯封好诏书将它还给皇帝，说：“我万死不敢奉诏。”皇帝这才没有中止册立之事。十月十五日，完成了册立的礼仪，当时的舆论很称道他。遇上赵志皋在九月去世，于是沈一贯屡次奏请增添内阁大臣。等到此时才选拔任用沈鲤、朱赓入阁，而事情都取决于沈一贯。不久，晋升为太子太保、户部尚书、武英殿大学士。
自从沈一贯进入内阁，朝政已经大为不同。数年之间，矿税使四出成为百姓的祸害。他们诬陷、弹劾而逮捕、囚禁的人，都滞留在狱中。吏部奏疏请求起用因为劝谏而被废黜的各位大臣，同时考选科道官，皇帝长久压抑奏章而不下达，朝廷内外大都观望内阁大臣。沈一贯等人多次劝谏，皇帝都不省悟。而且皇帝长期不上朝廷，内阁大臣屡次奏请，都没有答复。沈一贯初辅政，面谢皇恩，只见了皇帝一次。东征与平定杨应龙，皇帝再次御临午门楼受理俘获。沈一贯奏请陪同、侍候，赐予他面陈的机会，皇帝都不同意。皇上臣下间的隔膜很大，沈一贯虽然小有救助，但大都是在皇帝和群臣之间调和，因此他的声望逐渐减弱。
到了万历三十年(1602)二月，皇太子刚完成婚礼，皇帝忽然患病。急忙将诸位大臣召至仁德门，不久，唯独命令沈一贯到启祥宫后殿的西暖阁。皇后、贵妃因病不在皇帝身边侍候，皇太后面对南方站立而稍处皇帝之后，皇帝稍稍靠右，穿戴整齐地席地而坐，也面向南方，太子、诸王跪在跟前。沈一贯叩头后起身、坐定，皇帝说“：先生请上前。我的病一天天严重，在位已经很久，没有遗憾。佳儿和佳妇托付给先生，希望辅佐他成为贤君。矿税的事，我因为宫殿的工程没有完成，暂时收取它，现在可以与江南的织造、江西的陶器一起停止不再进行，所派遣的太监都下令返回京都。法司释放长期关押的囚犯，劝谏而被治罪的诸位大臣都恢复官职，给事中、御史都按所奏请的补充、任用。我只见先生这一次了。”说完就卧倒了。沈一贯哭泣，太后、太子、诸王都哭泣。沈一贯又奏请：“现在尚书多人请求离去，请皇帝决定去留。”皇帝留下了户部的陈蕖、兵部的田乐，而因祖陵的要道冲决，削夺了工部杨一魁的官籍。沈一贯再次叩首，出宫拟旨呈进。当晚，内阁大臣和九卿都在朝房中值夜班。半夜三更，宫中使者捧来告谕，都如皇帝对沈一贯所说的话。诸位大臣都很高兴。
第二天，皇帝的病好了，后悔此事。宫中使者二十多人到内阁中取先前的告谕，称矿税不可以罢除，释放囚犯，录用正直的大臣都听您裁
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