定，岂可再做曹操的下属！”孙权勃然大怒说：“我决不能拿整个东吴的土地和十万的军队去受他人控制。我的主意已经打定！你说除刘豫州外便无人抵挡曹操，可是刘豫州最近刚被打败，又怎能抵挡住如此强敌呢？”诸葛亮说：“刘豫州的军队虽在长阪战败，但现在陆续归还的兵卒加上关羽的水军仍有上万人马；刘琦集合起的江夏兵卒亦不下万人。
曹操的兵马远道奔驰而来，疲惫不堪，听说他们为了追赶刘豫州，轻骑一昼夜行走三百多里，这就是常言所道‘强弓发出的箭，在射程之末连鲁地的薄绢都不能穿透’，所以用兵之法忌讳这种作战，并说‘必会招致主将失败’，况且北方人不适应水战；另外荆州百姓归附曹操，实为兵势所迫，并非心甘情愿。现在将军真正能派出猛将统率数万兵马，与刘豫州协力同心，一定能将曹军击败。曹操一败，必然退归北方，这样荆州、东吴的势力就强大起来，三分天下的局面也就形成了。成败的时机，在于今日的选择。”孙权闻言大喜，即派周瑜、程普、鲁肃等率水军三万，随诸葛亮赶赴刘备那里，协力抗击曹操。曹操在赤壁战败后，领军退归邺城。刘备于是占有江南之地，任命诸葛亮为军师中郎将，派他督守零陵、桂阳、长沙三郡，征调三郡的赋税，以之补充军需。
汉献帝建安十六年(211)，益州牧刘璋派遣法正迎请刘备，让刘备去攻打张鲁。诸葛亮与关羽镇守荆州。后来刘备从葭萌返回攻打刘璋，诸葛亮与张飞、赵云等率军沿江逆流而上，分头平定沿江两岸各郡、县，然后与刘备汇合共同围攻成都。平定成都后，刘备任命诸葛亮为军师将军，并代理左将军府的事权。刘备领兵外出期间，诸葛亮常被留守成都，兵充粮足。
建安二十六年(221)，大家都劝刘备自称帝号，刘备不答应，诸葛亮劝说：“从前吴汉、耿..等人起始劝世祖光武皇帝称帝登基，世祖推辞不允，先后推让四次，耿纯于是进言说：‘天下英雄对您十分景仰，希望追随您得到各人想得到的东西。如果您不采纳众人的建议，大家就会各择新主，无人再跟随您了。’世祖感到耿纯的话很在理，于是答应了众人的请求。现在曹丕篡汉，天下无主，大王乃刘氏皇族后裔，承汉室世系即位登基，此乃合情合理之事。士大夫们长期追随大王，历经艰辛困苦，也是希望像耿纯所说的那样能建下尺寸之功啊！”刘备于是即位称帝，册命诸葛亮为丞相，说：“朕家遭不幸，故谨承王位，一定兢兢业业，不敢贪逸康乐，一心安定百姓，惟恐他们不得安抚。呜呼！丞相诸葛亮可要详尽真实地体察朕的心意，不倦地帮助朕克服缺点，协助布施君王的恩泽，让日月的光辉普照天下，请尽心竭力啊！”诸葛亮以丞相身份总理尚书事，并享“假以符节”的权利。张飞死后，又兼职司隶校尉。
章武三年(223)春，刘备在永安病危，将诸葛亮从成都召来，托付后事。他对诸葛亮说：“你的才干胜过曹丕十倍，一定能安定国家，完成统一大业。如果刘禅可以辅佐，你就辅佐他；如果他无才能，您就取而代之罢。”诸葛亮痛哭回言：“臣愿竭尽心力辅佐太子，献出自己的忠诚节操，鞠躬尽瘁，死而后已！”刘备又诏告刘禅：“你与诸葛丞相共掌国事，一定要像对待父亲那样对待他。”
建兴元年(223)，刘禅封诸葛亮为武乡侯，设立丞相府署，让诸葛亮自选僚属，全权处理国事。不久，又让诸葛亮兼任益州牧。朝中政事无巨细，都由诸葛亮一人裁决。其时南方几郡同时起兵叛乱，诸葛亮考虑到新遭国丧，故此不便派兵镇压，且派遣使者访问吴国，加强与吴国的亲善友好关系，于是两国结为盟国。
建兴三年(225)春，诸葛亮率军南征，到秋天南方叛乱被彻底平定。军需费用都由这些新平定的地方承担，国家由此而富强起来，于是诸葛亮整顿训练全蜀军队，等待时机出兵伐魏。
建兴五年(227)，诸葛亮统率各军北上屯集汉中，临行之前，他上奏刘禅说：“先帝所创帝业尚未完成一半，就中途去世。现在天下一分为三，而我蜀汉国力困乏，确实处在生死存亡的危急时刻。然而宫中侍卫近臣勤奋不懈，前方忠诚将士忘死舍生，只是追念先帝在世时对他们的恩荣，想转用来报答陛下。陛下确实应该广开言路，兼听各方意见，以继承光大先帝的美德，振奋仁人志士的精神，不可妄自菲薄，谈吐不顾原则，以致阻塞臣民忠心劝谏的言路。宫廷与官府是一个整体，赏罚褒贬，一视同仁。如果有作恶犯法或行善尽忠的人和事，都应该交给有关主管官员判定对他们的惩处或嘉赏，以显示陛下的公正严明，不可偏见行私，使宫廷内外的法度有所不同。侍中、侍郎郭攸之、费祎、董允等，都是忠良诚实之人，他们的心志思想忠诚纯洁，所以先帝选拔他们留给陛下任用。臣下认为宫廷中的事情，无论大小，都可以同他们商量，然后施行，这样定能补偏救缺，收到集思广益的成效。将军向宠，言行公正、性情和善，精晓军事，以前先帝曾予试用，称赞他是有才有能之人，因此大家商议推举他担任中都督。臣下认为军中之事，都可先与他商议，这样定能使军内和睦、进退配合，将卒配备得当。亲近贤臣、疏远小人，这就是前汉兴盛强大的主要原因；亲近小人，疏远贤臣，这就是后汉衰弱颓败的重要祸根。先帝在世时，常常与臣谈论此事，没有一次不为桓、灵二帝叹息痛心。侍中郭攸之、费祎、尚书陈震、长史张裔、参军蒋琬，这都是忠诚可靠、誓死守节的贤臣，希望陛下亲近他们、信任他们，这样兴盛汉室就指日可待了。“臣下本是普通百姓，自己耕食于南阳，只求在乱世中苟全性命，不求在诸侯手下做官扬名。先帝不嫌臣下卑贱浅陋，屈驾亲谒，三顾茅庐求访微臣，向臣下询问天下大事，臣因此感激不已，便答允为先帝奔走效劳。后来遇上军事失利，臣受任于败军之际、奉命于危难之间，自是至今已是二十一年了。先帝深知臣为事谨慎，所以在临终前将国家大事托付给臣。臣自接受遗命以来，日夜愁虑叹息，惟恐所托之事不能收到成效，以至损伤先帝知人之明，因而五月渡过泸水，率军深入不毛之地。
如今南方已被平定，兵力战具准备充足，应该鼓励督领全军，北定中原，竭尽自己的平庸才能，铲除凶险奸恶的敌人，兴复汉室，使国都能返迁洛阳。这即是臣下用来报答先帝、效忠陛下的职责！“至于权衡国事、进献忠言，此乃郭攸之、费祎、董允的责任。希望陛下将讨伐奸贼、复兴汉室的任务交付臣下，讨伐无成绩，则治臣之罪，以告先帝在天之灵。如果没有劝勉陛下发扬德行之忠言，则追究郭攸之、费祎、董允等怠慢失职之过。陛下也应当自我多加深思，向群臣征询治国良策，明鉴和采纳正确的意见，牢记先帝在遗诏中的告诫。这样臣下就受恩非浅、感激至深。现在为臣即将远离陛下，起草此表，泪如雨下，不知所言是否得当。”于是，诸葛亮率军启程，前至沔阳扎营。
建兴六年(228)春，诸葛亮扬言要从斜谷道攻取..县，并派遣赵云、邓芝率军为疑兵，占据箕谷虚张声势，魏国大将军曹真领兵前来抗击。诸葛亮亲自统率各军前攻祁山，军容整齐，赏惩肃严，号令分明，南安、天水、安定三郡叛魏归蜀，一时间整个关中地区震动惊惧。魏明帝御驾西进坐镇长安，命令张郃率军抵御诸葛亮，诸葛亮派遣马谡督率各军前行，与张郃大战于街亭。由于马谡违背了诸葛亮的作战部署，进军布阵失策，被张郃大败。诸葛亮迁移西县百姓千余户，退军汉中，处死马谡，向全军承认错误，并向后主上奏说：“臣下以浅薄的才能，担当了不能胜任的职务，亲自领受君令和所赐锦旗斧钺以激励三军，却未能按照规章、严明军纪，面临大事而犹豫决策，以致发生了街亭违背军令的错误，箕谷发兵失于处事不谨慎，其责任都由于为臣用人不当。臣下既无知人之明，考虑问题又多有糊涂之处，依据《春秋》军事失利先罚主帅的典则，此次战争失误的主要责任在臣。自请降职三级，以罚过错。”于是后主改任诸葛亮为右将军，代行丞相事，仍如以前一样总管全国军政。同年冬天，诸葛亮再次出兵散关，围攻陈仓，魏国派曹真率军前来抵抗，诸葛亮军粮用完后返还。魏将王双率领骑兵追击诸葛亮，诸葛亮列阵与魏军交战，击败魏军，斩杀王双。
建兴七年(229)，诸葛亮派遣陈式领兵攻打武都、阴平。魏国雍州刺史郭淮率领众军准备攻打陈式，诸葛亮亲自领兵进取建威，郭淮只得退守雍州，诸葛亮于是平定武都、阴平二郡。后主刘禅下诏策封诸葛亮说：“街亭一仗，主要罪责在于马谡，而您引罪自责，深深贬抑自己，当时难违您的心愿，只好同意自贬三级的请求，去年率兵扬我军威，斩杀王双；今年再次领兵出征，郭淮逃遁；招降安抚氐、羌各部，收复武都、阴平二郡，威风震慑凶敌，功勋昭著天下。现在天下尚未平定，元凶首恶仍未铲除，您肩负着重任，主持军国大政，长期贬损自己，极不利于弘扬先帝的伟大事业，现在恢复您的丞相职务，请您不要推辞。”建兴九年(231)，诸葛亮再次兵出祁山，用木牛运送物资，粮尽退军。与魏将张郃交战，张郃被蜀军射死。
建兴十二年(234)春，诸葛亮统率全军从斜谷出兵，用流马作为运输工具，进军占据武功县五丈原，魏军主将司马懿与之对垒相持于渭南。诸葛亮常常担心粮草接济不上，而使自己志愿不得实现，于是将部队分作两部分，一部分就地开荒耕种，作为长期驻扎的基础。耕垦的兵卒杂居在渭河附近的百姓中间，百姓生活安定，军卒所种不谋私。蜀、魏两军相持一百多天。当年八月，诸葛亮患疾逝于军中，年仅五十四岁。待蜀军撤走，司马懿一一巡视蜀军的驻扎营地，叹道：“孔明真是天下奇才啊！”诸葛亮遗言命令部下将自己葬在汉中定军山，依山势修建坟墓，墓穴仅能容纳下棺材，穿平时的衣服入殓，不必用其他器物殉葬。后主刘禅下诏祭奠诸葛亮说：“您天生兼备文、武的才干，英明睿智忠厚诚实，受先帝托孤遗命，尽心力辅佐寡人，使衰微待绝的汉室复兴，立志平定天下战乱，整治六军，岁岁出战，英武盖世，威镇天下，将为蜀汉建成伟大功业，所取勋绩有如伊尹、周公。为何有此不幸，大业即将功成，您却染疾归天！朕痛悼您的逝世，心肝欲裂。推崇您的德行，论评您的功勋，根据您生前事迹追封谥号，让您的精神传扬天下，英名永垂史册。现在特派持使节左中郎将杜琼，赠给您丞相武乡侯印绶，追谥您为忠武侯。英魂有知，对此亦感宠荣。悲痛至极！悲痛至极！”当初，诸葛亮曾向后主表明自己心愿：“臣在成都有桑树八百棵，薄田十五顷，子孙们的日常衣食费用已有宽余。
至于臣在外任职，没有额外的花费安排，随身衣服饮食全有国家供应，无需再治其他产业，来增添家财。待臣离开人世时，不让家有多余衣物，外有多余钱财，使自己辜负陛下的恩宠和信任。”及至去世，果如前言。诸葛亮天生擅长巧思，曾构思并指导改进弓弩使之连射，制造木牛流马作为运输工具；他推演兵法，设计八卦阵图，无不深得要领。他留世的议论、教令、书信、奏疏都很值得一读，另编成《诸葛氏集》。
景耀六年(263)春，后主刘禅诏令为诸葛亮在沔阳建立祠庙。当年秋天，魏国镇西将军钟会征伐蜀汉，到汉川县时，前去祭扫诸葛亮祠庙，下令军中士卒不得在诸葛亮墓附近牧马砍柴。诸葛亮的弟弟诸葛均，官至蜀长水校尉。诸葛亮的儿子诸葛瞻，继承了父亲的爵位。《诸葛氏集》目录：开府作牧第一权制第二南征第三北出第四计算第五训厉第六综核上第七综核下第八杂言上第九杂言下第十贵和第十一兵要第十二传运第十三与孙权书第十四与诸葛瑾书第十五与孟达书第十六废李平第十七法检上第十八法检下第十九科令上第二十科令下第二十一军令上第二十二军令中第二十三军令下第二十四以上计二十四篇，共十万四千一百一十二字。臣陈寿等奏：“臣从前任职著作郎时，侍中兼中书监济北侯荀勖、中书令关内侯和峤上疏奏请，让臣审订原蜀汉丞相诸葛亮的著述史料。诸葛亮辅佐衰弱之国，利用地势险阻终不归服，然而我大晋仍然保存他的文字材料，耻于对其嘉美文、言的记录有所遗漏，确实显示了我大晋光明无极的仁德，泽惠天下，自古以来，无与伦比。现对诸葛亮著述文字的重复部分作出删除，分别门类，共整理出二十四篇。篇
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