后，陇贵荣已死，朝廷按他的罪行追夺了他的官位，而宋然按罪应当斩首。宋然便上奏说自己家族世代都被朝廷封有官爵和领地，现在是辜负了朝廷的厚恩。但是变故是陇贵荣引起的，而我却受严重牵连，请求朝廷分释自己的罪行。朝廷最后给予减免，让他按当地习俗向朝廷交纳粟粮以替自己赎罪。都御史请求在贵筑、平伐等七个长官司地区设立府和县，全让流官来安抚治理这些地方。巡抚上奏答复说蛮族百姓不愿意这么做，于是朝廷便将都御史的请求搁置起来了。宋氏家族从此逐渐衰落，其子孙仅是守住世袭官位，依赖租税生活，听从朝廷的征调罢了。
这时，安万钟承袭官职，但骄纵不法。有汉人张纯和土目乌挂等人带他去游猎，酒酣耳热之后，总拿弓箭射人为游戏。同时，安万钟又曾经常鞭挞他左右的人，结果被人所杀。安万钟死后没有儿子，他的堂弟安万镒本应当承袭官职，但安万镒以贼人还未抓获为由，将此推辞了。乌挂等人于是以安万钟远亲的幼子安普冒充为安万钟的弟弟安万钧，宣告继承安万钟的职位。前去审核调查的官员接受了乌挂等人的贿赂，便暂时委托安万钟的妻子奢播摄理宣慰使职务。安万镒后悔自己不承袭宣慰使职务，便转而恨乌挂为安普和奢播主谋此事，于是便带兵袭击乌挂。乌挂也发兵与安万镒相互仇杀，双方都以安万钟的死为托辞。巡按御史将此情况上报朝廷，说安万镒应当承袭宣慰使职务，但他与乌挂互相诬蔑攻讦，应让他们各自向官府输送粮食替自己赎罪。杀死安万钟的人，罚去戍守边关；接受乌挂等人贿赂的官员也治罪。皇帝同意这样处置。
不久，安万镒死，他的儿子阿写年幼，朝廷任命安万铨借袭宣慰使职务。安万铨在帮助官军平定阿向时立有功劳，提督尚书伍文定为他特向朝廷请示，而安万铨也向朝廷陈述自己的功劳，请求朝廷加封给他参政的头衔，赏赐绣有蟒文的官服。皇帝命令给安万铨赏赐他应得的官服。后来阿写长大成人，承袭宣慰使职务，将自己改名为安仁。不久，安仁死，他的儿子安国亨承袭职务。安国亨生性好淫贪虐，以某事为由杀死安万铨的儿子安信。安信的兄长安智与母亲一起另居在安顺州，听说安信被杀后便控告安国亨造反。巡抚王诤急忙请求朝廷派兵去诛杀安国亨。安智便与总兵安大朝一起策划进兵事宜，并答应给官军输送粮食数万石。等官军到达陆广河时，安智的粮食没有送到。王诤便派人去谕告安国亨，让安大朝停止进兵。官军已经渡过了陆广河，结果被安国亨打败。安国亨害怕遭受大诛，派使者哀婉其辞请求投降，朝廷没答应。巡抚阮文中到任后，传檄文拘捕各造反之人，暗地里派人告诉安国亨，让他赶紧献出各奸邪之徒，割让土地以安顿安智母子，偿还所费的军粮，朝廷就会赦免他的死罪。于是安国亨全部听从阮文中的密令，皇帝果然饶了安国亨的死罪，让安国亨的儿子安民承袭宣慰使职。安国亨的事，起始于隆庆四年(1570)，至万历五年(1577)才结束。
安国亨既被革去职务，便每日派人到京城行贿，想恢复原有的领地。十三年(1585)，播州宣慰杨应龙因向朝廷贡献大木而被皇帝赐予绣有飞鱼的官服，安国亨也请求向朝廷进献大木，希望朝廷将冠带归还给他，并得到像播州宣慰杨应龙那样的诰封。后来安国亨所进献的大木竟然没运到，而他将罪过推诿给了木头商人。皇帝发怒，命令夺回以前给安国亨的赏赐礼物。安国亨请求再向朝廷补贡，以表明自己不是故意欺骗朝廷，皇帝同意了他的请求。
万历二十六年(1598)，安国亨的儿子安疆臣承袭官职。此地正碰上播州的杨应龙造反，安疆臣亦因屠杀安定被有关官员立案审察。有关大臣有的向皇帝进言，说安疆臣叛逆朝廷的情节已渐渐萌发。皇帝下诏给安疆臣时不提这些事，允许他杀贼建功。安疆臣上奏时声称“：播州的贼警正急，而我的忠心未得清白。”皇帝便又下诏给他以优厚的还报。巡抚郭子章答应安疆臣在平定杨应龙的叛乱之后，归还播州所侵占的水西乌江地区六百里土地给他，以酬谢他参与平定杨应龙的功劳。于是安疆臣便从沙溪进兵。有流言蜚语说水西人帮助叛贼为乱，总督李化龙便传檄文诘问安疆臣，安疆臣便将二十多个叛贼拘捕起来，率领部下夺取落氵蒙关，抵达大水田，焚烧了桃溪庄。杨应龙伏法被诛杀。
当初，杨应龙的祖父因内部有难躲避到水西，结果客死他乡。水西宣慰安万铨以此相要挟，索取了水烟、天旺两个地方，将杨应龙的祖父葬在此地，于是这两个地方便被水西人所占据。等播州的叛乱平定以后，朝廷将播州分为遵义、平越两个府，将它们分别隶属于四川和贵州，把渭河的中心作为两府的分界线。王象乾代替李化龙出任总督以后，命令安疆臣归还所侵占的播州的土地。郭子章上奏说：“侵占播州土地是始于安万铨，而不是安疆臣。安氏利用杨相丧乱之机胁迫他们，从而获取水烟和天旺两地，而不是在荡平了杨应龙的叛乱之后，安疆臣擅自侵占地盘。况且，我曾经答应他平定了杨应龙之后将割让一部分土地给他管辖，现今反而要夺回他的故地，我已没有面目可以见安疆臣，愿意罢官离去。”王象乾上疏说“：安疆臣征讨播州时，所谓歼灭杨应龙的儿子杨惟栋与事实不符，其所立的首功由此可想而知。至于他还佯装失败丢弃阵地，与杨应龙送药彼此往来，欺瞒朝廷助贼为逆，其迹已经昭然若揭。现今让他归还所侵占的土地，不追究他以往的罪错，已体现了国家对他的宽大。若因为他的要挟而给他土地，则他不会感恩，且显示了朝廷的软弱。安疆臣既然没有立功，不分地给他，正好保全了巡抚大臣的信誉。应该将巡抚大臣挽留住，不批准他罢官离去。作为朝廷的重臣不能因为小小的苗人有所议论而去职。”于是朝廷如何清理边疆的决策，连年也决定不下来。兵部责成两个省的巡按御史审核情况后上报朝廷，而南北两地的言官都交相上奏章，诋毁王象乾贪图功劳故意挑起争端。而有关大臣吕邦耀又弹劾郭子章有收纳贿赂纵容奸贼的行为，郭子章便更加要求罢官去职。王象乾将安疆臣派入京城行贿的人抓起来，连同贿赂的金子一起送到朝廷。但朝廷大臣的议论大多庇护安疆臣，尚书萧大亨于是主张按巡按官李时华的疏章办，说：“征讨播州的战役，水西不仅是让官军假道通过，而且还出兵帮助了官军。况且，失之于土司，得之于土司，播州固然是向朝廷输送粮食，水西亦向朝廷交纳赋税，不应因为土地的缘故伤害为仁之心，土地还是应归安疆臣。”于是安疆臣得以增官进秩，其母死也得到皇帝的赐祭，水西尾大不掉之患从此便无法制止了。
三十六年(1608)，安疆臣死，他的弟弟安尧臣袭水西宣慰使职务。四十一年，乌撒土舍谋划驱逐安效良，安尧臣以追夺官印为名，带兵数万长驱直入云南，直逼沾益州。在他们所经过的地方，焚烧抢劫，行为极为残酷狠毒。朝廷正想以越境擅兵的名义加罪于安尧臣，安尧臣死了。他的儿子安位年幼，朝廷便让安尧臣的妻子奢社辉摄理宣慰事务。奢社辉，是永宁宣抚奢崇明的妹妹。奢崇明的儿子奢宣粗犷骠悍，与奢社辉争夺土地，相互仇恨。而安邦彦，是安位的叔父，素来心怀异志，暗地里与奢崇明勾结。等到奢崇明造反时，到水西调兵，安邦彦就要挟安位也起来造反，与奢崇明相呼应。可怜安位年幼力弱无法制止。安邦彦还招回前宣慰土舍宋万化做助手，率兵攻陷了毕节，又分兵攻破安顺、平坝、沾益等地。宋万化也率领苗仲九股的蛮族土兵攻陷龙里，包围贵阳，自己号称为罗甸王。这时是天启二年(1622)二月。
李木云刚接受代理巡抚之职，听到变故的消息后便与巡按御史史永安一起倾全力拒敌坚守。叛贼攻不下贵阳府，就沿着山岩设置栅卡，切断城中出入之途。镇守将领张彦芳带兵两万前来救援，因中间隔着龙里无法前进。贵州总兵杨愈懋、推官郭象仪在江门与叛贼作战时阵亡。外援既绝，叛贼的进攻更急，城中粮食吃光了后，就吃死人肉，但仍不遗余力地拒敌坚守。此时朝廷正为辽阳而着急，无暇考虑贵阳府的事。不久，朝廷任命王三善为贵州巡抚，仓卒之中调兵调粮。在集中了将士之后，便分兵两路向贵阳府进军。三天内抵达龙头营，屡次打败贼兵，夺取了龙里。安邦彦听说新巡抚自己率大兵数十万前来进剿，很害怕，于是便退守龙洞。前锋杨明楷率领乌罗土兵攻击并杀死了安邦俊，乘胜抵达贵阳城下，先派五个骑兵向城内传呼：“新任巡抚到了。”贵阳城举城欢呼获得新生。贵阳被围困了十多个月，城中军民男女原有四十万人，到此几乎全都饿死，仅剩下二百人。此事详见《李木云》和《三善传》。
贵阳之围既然已解，安邦彦便远逃到陆广河外。王三善派使者去谕告奢社辉母子俩，要他们将安邦彦绑缚来归降。朝廷所派的大军越来越多，王三善想从敌人手中夺取粮食。而朝廷所派来的各军过于轻视叛贼，杨明楷甚至在贵阳城外三十里的地方扎营。安邦彦又纠集各地苗兵乘机进攻，官军失败，杨明楷被叛军俘虏。安邦彦的势力又有扩张，纠集众人想再次包围贵阳。王三善分兵三路御敌，攻破没有归化朝廷的苗人寨子二百多个，活捉宋万化等人，将叛贼积聚起来的数万物资全都焚烧掉。而且，官军又分兵四路同时打通龙里和定番，各叛乱的苗人相继投降。安邦彦的锐气被官军所夺挫后，不敢出来，只好在鸭池、陆广等要地挖掘沟堑，屯兵自守。此时奢崇明也被四川官军所败，计穷路尽之后投奔水西，与安邦彦合兵一处。
三年(1623)，王三善督军进攻叛贼的巢穴大方，生擒土司何中尉等人，进兵红崖后扎营。接着又接连攻破了天台、水脚等七个粮囤，夺取了天险。别的将领也在羊耳攻破叛贼，追击到鸭池河，夺取了他们的战象。于是官军便深入到红鸟冈，各地苗人逃奔溃散。王三善带兵直入大方，奢社辉、安位烧焚自己的巢穴，逃窜到火灼堡，安邦彦则逃奔到织金。安位于是派人奔赴镇远，向总督杨述中请求投降。杨述中答应了他，让他将奢崇明父子活捉献来替自己赎罪，于是便主张对贼人一意招抚。而王三善则责成安位将安邦彦一起抓来，主张对叛贼抚剿并用。两人意见不合，向朝廷上奏时往返之间已拖延了数个月，安邦彦得以添兵守备。此后，王三善军粮不继，便焚烧了大方，退兵回贵州，途中与贼人相遇，王三善被害。于是，安邦彦率数万人马前来追击，总理鲁钦奋力抵御，大战数日。官军粮尽，士兵乘夜逃走，鲁钦自刎而死。此后贼人对各堡烧杀抢劫，苗人土兵又帮助叛贼，使得贵阳城三十里外的地方柴草不生，于是城内又大受震动。
当初，大方东倚播州，北靠蔺州，相互成犄角之势。后来播州、蔺州的叛乱平定之后，大方的叛贼只好依赖乌撒的救援，而毕节又是四方夷人的交汇之所。当王三善从贵阳府的陆广深入到大方之地一百七十里时，都是罗人的巢窟，因失地利所以失败了。天启年间，朱燮元出任四川总督，建议云南的官军从沾益州出兵，遏制安效良的救援，并分兵占据天生桥、寻甸等地，切断叛贼的退路；四川的官军则兵临毕节，扼守住交通要道，再出兵绕到龙场岩后面，占领天险之地；贵州的官军从普定渡过思腊河，直接赶往安邦彦的老巢，经过陆广、鸭池直捣叛贼的空虚之地；广西的官军从泗城出发，分路策应；最后朝廷大军从遵义出发，浩浩荡荡敲鼓前进。不久，朝廷以为该地的忧患已快平息，没有用朱燮元的建议。闵梦得继任总督以后，亦认为贵州到大方之间的路途太险，叛贼只倚恃毕节一条道路与外界相通，建议朝廷的官军应从永宁开始，由永宁再到普市、再到摩泥，再到赤水，这一百五十里路都较平坦。赤水有城郭可资坚守，官军应安营扎寨逐步进逼。赤水过去四十里是白岩，再过六十里是层台，又过六十里是毕节。毕节到大方不到六十里路，叛贼定会倾全力守御。官军必须以重兵扼守该地，切断叛贼四散逃跑的道路。然后对遵义和贵阳限期进兵。这个建议也没有被采用。等到贵州的事情弄得非常棘手了，皇帝才下诏书起用朱燮元总督贵州、云南、四川、广西的军务。这样，朱燮元再次莅临贵州时，已是崇祯元年(1628)了。
奢崇明自称为大梁王，安邦彦自号为四裔大长老，其部下众人都号称为元帅。他们合力向永宁进发，先侵犯赤水。朱燮元授意赤水的守将佯装败北，诱敌深入。朱燮元
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