和州饥荒，争先夺取资粮准备回归。太祖对徐达说：“渡江侥幸成功，若舍弃而归，江东就非我等所有。”于是斩断船缆，将船放到急流中，对诸将说“：太平较近，我与诸位合力攻取。”于是乘胜攻拔太平，抓获万户纳哈出。总管靳义赴水而死，太祖赞叹：“真是一个义士。”以礼安葬。张榜严禁剽掠。有士兵违令，斩首示众，军中肃然。改路为府。设太平兴国翼元帅府，自领元帅事，召陶安参谋幕府事，李习为知府。当时太平四面都是元兵。右丞阿鲁灰、中丞蛮子海牙等率众堵截姑孰口，陈聎先的水军统帅康茂才率数万人攻城。太祖遣徐达、邓愈、汤和正面迎战，另派将士潜入其后，前后夹击，擒陈聎先并且降其部众，阿鲁灰等引退而去。
秋九月，郭天叙、张天..进攻集庆，陈聎先背叛。二人皆战死，于是郭子兴部将尽归太祖指挥。陈聎先不久为民兵所杀，从子兆先收其散兵，屯据方山，和海牙形成掎角，窥视太平。
冬十二月初一，释放纳哈出北归。
至正十六年(1356)春二月二十五日，大破海牙于采石。三月三日，进攻集庆，活捉陈兆先，降其众三万六千人，皆疑惑害怕不能自保。太祖挑选骁健者五百人入卫，解甲酣寝达旦，众心才安。三月十日，再败元兵于蒋山。元御史大夫福寿力战而死，蛮子海牙逃跑归附张士诚，康茂才投降。太祖入城，召集官吏父老告谕说“：元朝政治腐败，干戈蜂起，我来是为民除乱，请各位安于职守。贤士我以礼贤相待，旧政不适者一律改掉，官吏不要贪婪残暴殃及百姓。”百姓大喜过望。太祖改集庆路为应天府，征召夏煜、孙炎、杨宪等十余人，葬御史大夫福寿以表彰其忠。
当时，元将定定扼住镇江，别不华、杨仲英屯扎宁国，青衣军张明鉴占据扬州，八思尔不花驻守徽州，石抹宜孙守处州，其弟厚孙守婺州，宋伯颜不花守衢州，而池州已经被徐寿辉据有，张士诚自淮东攻陷平江后，转而侵掠浙西。太祖既定集庆，考虑到张士诚、徐寿辉势力强大，江左、浙右各郡已为他们所吞并，于是派徐达进攻镇江，获胜，定定战死。
夏六月，邓愈攻克广德。
秋七月初一，诸将拥太祖称吴国公。设江南行中书省，自己总领省事，设僚协助。送文书给张士诚，张士诚不给回话，带兵进攻镇江。徐达率兵将其击败，进而围常州，没有攻下。九月初一，太祖到镇江，拜谒孔子庙。派儒士告知父老，勤于农桑。不久太祖回到应天。
至正十七年(1357)春二月，耿炳文攻克长兴。三月，徐达攻克常州。
夏四月二十三日，太祖亲率兵攻克宁国，别不华投降。五月，上元、宁国、句容献瑞麦。六月，赵继祖攻克江阴。
秋七月，徐达攻克常熟。胡大海攻克徽州，八思尔不花逃走。
冬十月，常遇春攻克池州，缪大亨攻克扬州，张明鉴投降。十二月二十日，释放囚犯。
这年，徐寿辉将领明玉珍占据重庆路。
至正十八年(1358)春二月初七，任命康茂才为营田使。三月十一日，审查囚犯。邓愈攻克建德路。
夏四月，徐寿辉部将陈友谅派遣赵普胜攻陷池州。当月，友谅占据龙兴路。五月，刘福通攻破汴梁，迎立韩林儿，以汴梁为其首都。当初，福通遣将分四处出击，攻破山东，寇秦、晋，掠幽、蓟，中原大乱，太祖由此有机会安定长江沿岸的一些地方。所过之地从不乱杀无辜，收召才俊，由此人心日益归附。
冬十二月，胡大海攻婺州，长久不克，太祖自任统帅率兵前往。石抹宜孙遣将率车师由松溪前来援助，太祖说：“道路狭窄，车战是自取失败。”命胡德济迎战于梅花门，大破元兵，婺州投降，厚孙被活捉。前一日，婺州城中人们望见城西有五色云犹如车盖，深感奇怪，后来才知是太祖驻兵之地。太祖入城，散发粮食赈救贫民，改婺州为宁越府。征召范祖干、叶仪、许元等十三人，讲经书历史。二十四日，遣使招谕方国珍。
至正十九年(1359)春正月十二日，太祖谋取浙东，未能攻下各路，他告诫各位将领说：“攻城以武力，治乱以仁义。我们入集庆，秋毫无犯，故一举而定。每每听到各位将领攻得一城不妄自乱杀，就喜不自胜。军队行动如火，不控制就将成燎原之势。为将能够以不杀人而起到武力征服的作用，难道仅是于国有利，实际是为子孙造福啊。”十七日，胡大海攻陷诸暨。当月，命令宁越知府王宗显设立郡学。三月初二，赦免大逆之罪以下罪犯。二十六日，方国珍以温、台、庆元来贡献，派其子关为人质，太祖不受。
夏四月，俞通海等收复池州。当时耿炳文守长兴，吴良守江阴，汤和守常州，都数次击败士诚兵。太祖因事久留宁越，巡行浙东。六月初，还应天。
秋八月，元将察罕帖木儿收复汴梁，刘福通与韩林儿退保安丰。九月，常遇春攻克衢州，活捉宋伯颜不花。
冬十月，派遣夏煜授予方国珍行省平章，国珍以病辞去。十一月十三日，胡大海攻陷处州，石抹宜孙逃走。这时元朝守兵单弱，听到中原大乱，人心离散，因此江左、浙右诸郡，兵至皆克，于是西部与友谅相邻。
至正二十年(1360)春二月，元朝福建行省参政袁天禄以福宁投降。三月初一，征召刘基、宋濂、章溢、叶琛到任。
夏五月，徐达、常遇春在池州击败陈友谅。闰六月十四日，陈友谅攻陷太平，守将朱文逊、院判花云、王鼎、知府许瑗战死。不久，陈友谅杀其主徐寿辉，自称皇帝，国号汉，尽占江西、湖广之地。并约张士诚合攻应天，应天大震。诸将商议先收复太平来牵制，太祖说：“不可。他们占居上游，舟师十倍于我，很难收复。”有人请求太祖自己亲率人马迎击，太祖说：“不可。他们以小股部队牵制我，而大部队直趋金陵，顺流半天可达，我们步兵骑兵很难及时返回，百里趋战，兵法所忌，这不是良策。”于是飞马告知胡大海准备进攻信州牵制其后，令陈友谅故友康茂才送书信给陈友谅，让他速来进攻。友谅果然带兵东进。于是常遇春设伏石灰山，徐达布阵南门外，杨瞡屯扎大胜港，张德胜等以水军出龙江关，太祖亲自督军卢龙山。二十三日，友谅到龙湾，众欲迎战，太祖说：“天快下雨了，你们赶快吃饱饭，然后乘雨迎击。”不久，果然大雨，将士竞奋，雨停合战，水陆夹击，大败陈友谅，陈友谅乘小船逃走。于是收复太平，攻下安庆，胡大海亦攻克信州。
当初，太祖令康茂才向陈友谅暗传书信，李善长深为不解。太祖说：“二寇联合，我首尾受敌，只有让友谅先来，全力击败他，那么张士诚就闻风丧胆了。”后来张士诚果然没有出兵。二十五日，设儒学提举司，任命宋濂为提举，遣子朱标学习经学。六月，耿再成在庆元击败石抹宜孙，宜孙战死，太祖遣使祭奠。
秋九月，徐寿辉旧将欧普祥献袁州投降。
冬十二月，再次派夏煜送书晓谕方国珍。
至正二十一年(1361)春二月初二，设立盐茶课税。十七日，设立宝源局。三月二十六日，改枢密院为大都督府。元朝将领薛显率泗州投降。二十七日，方国珍派使者贡献金玉马鞍前来感谢。太祖推拒说：“当今正是经营四方之时，所需的是人才，所用的是衣食，宝玩不是我所喜好的。”
秋七月，陈友谅部将张定边攻陷安庆。八月，遣使去元朝平章察罕帖木儿处。当时察罕平山东，降田丰，军威大振，所以太祖与之通好。恰好察罕正攻益都不下，太祖就亲率水陆军征讨陈友谅。二十日，攻克安庆，陈友谅部将丁普郎、傅友德投降。二十四日，到湖口，追击陈友谅于江州，攻克其城，陈友谅逃奔武昌。分道巡行南康、建昌、饶、蕲、黄、广济，所到皆克。
冬十一月十二日，攻克抚州。
二十二年(1362)春正月，友谅江西行省丞相胡廷瑞率龙兴投降。八日，到龙兴，改名洪都府。拜谒孔子庙。诏告父老百姓，废除陈氏苛政，罢免各种军需，抚恤贫穷无靠者，百姓非常高兴。袁、瑞、临江、吉安相继攻下。二月，回应天。邓愈留守洪都。十七日，降人蒋英杀害金华守将胡大海，郎中王恺也死于其难，蒋英叛降张士诚。处州投降来的李..之听说蒋英反叛，也杀行枢密院判耿再成而反，都事孙炎、知府王道同、元帅朱文刚皆死。当月，明玉珍在重庆称帝，国号夏。
夏四月初四，邵荣收复处州。十九日徐达收复洪都。五月初二，朱文正、赵德胜、邓愈镇守洪都。六月五日，察罕修书来报，留我使者不准返回。不久察罕被田丰杀害。
秋七月十三日，平章邵荣、参政赵继祖准备谋反，被杀。
冬十二月，元朝派尚书张昶航海到庆元，授太祖江西行省平章政事，太祖没有接受。察罕子扩廓帖木儿致信归还使者。
二十三年(1363)春正月二十五日，派汪河回信扩廓帖木儿。二月一日，命令将士屯田积累谷物。当月，陈友谅将张定边攻陷饶州。张士诚将吕珍攻破安丰，杀死刘福通。三月一日，太祖亲率人马救援安丰，吕珍败走，因韩林儿到滁州，于是回应天。
夏四月二十三日，陈友谅大举进兵包围洪都。二十六日，诸全守将谢再兴叛变，归附张士诚。五月修建礼贤馆。陈友谅分兵攻陷吉安，参政刘齐、知府朱叔华被杀；攻陷临江，同知赵天麟被杀；攻陷无为州，知州董曾被杀。
秋七月初六，太祖亲征救援洪都。十六日，到湖口，先设伏兵在泾江口和南湖觜，遏制陈友谅归路，令信州兵守武阳渡。陈友谅听说太祖兵到，解围洪都，在鄱阳湖迎战太祖。陈友谅大军号称六十万，联接巨舟为阵，楼橹高十余丈，连续数十里不断，旌旗戈矛，望之如山。二十日，两军相遇于康郎山，太祖将军队分为十一个队抵御。二十一日，两军交战，徐达击其前锋，俞通海用火炮焚烧友谅船数十艘，双方伤亡大致相当。陈友谅骁将张定边直冲太祖船来，太祖船搁于沙中，不能后退，甚是危险。常遇春从旁以箭射中张定边，通海也前来援助，由于船骤然而进，带动水涌，太祖坐船才得以脱险。二十二日，陈友谅率大船倾巢出战，而诸将则船小，仰攻极为不利，一个个面有惧色。太祖亲自指挥，仍然不敢前进，于是斩杀退缩之人十余，大家皆殊死奋战。到下午三时左右，东北风大起，于是命令敢死队乘七艘战船，用芦苇叶包上火药，纵火焚烧陈友谅船队。风烈火猛，烟焰涨天，湖水一片红色。陈友谅军队由此大乱，诸将呐喊乘势攻击，斩杀二千多人，汉军被烧死淹死者不计其数，陈友谅气势顿消。二十四日，双方再次开战，陈友谅再度大败。于是收舟自守，不敢再战。二十五日，太祖移军扼住左蠡，陈友谅退保渚矶。相持三天，其左、右两位金吾将军都投降太祖。陈友谅势力更加窘迫，甚为忿怒，将所获将士全部杀掉。而太祖则全部归还所俘之人，对受伤的给予好药，且奠祭其阵亡的亲戚将士。八月二十六日，陈友谅粮尽，奔向南湖觜，被南湖守军遏制，于是向湖口突围。太祖半路拦截，顺流与之搏战，直到泾江。泾江军又以遮盖之势进攻，陈友谅中乱箭而死。张定边和陈友谅子陈理逃回武昌。
九月，太祖率大军回应天，论功行赏。当初，太祖救援安丰，刘基劝阻不听。现在对刘基说：“我救援安丰之时，如果陈友谅乘虚直捣应天，天下大势就难预料了。但陈友谅屯兵南昌，不亡何待。陈友谅一死，天下就不难定了。”十六日，太祖亲征陈理。当月，张士诚自称吴王。
冬十月七日，进围武昌，分道巡行湖北各路，皆克。十二月初一，回应天，常遇春留督各军。
至正二十四年(1364)正月初一，李善长等率群臣劝进，太祖不受。一再请求，太祖才即吴王位。设置百官。任命李善长为右相国，徐达为左相国，常遇春、俞通海为平章政事，告诫他们说“：立国之初，应该首先正纪纲。元朝暗弱，威福下移，以至于大乱，今天应引以为鉴。”立子朱标为世子。二月初一，太祖再次亲征武昌，陈理投降，汉、沔、荆、岳都被收复。三月初一，班师回应天。三日，修起居注，六日，罢诸翼元帅府，设十七卫亲军指挥使司，命中书省征召文武人才。
夏四月，建祠堂，祭祀丁普郎等于康郎山，在南昌祭祀赵德胜等。
秋七月十六日，徐达攻克庐州。十七日，常遇春前往江西。八月初七，收复吉安，于是包围赣州。徐达巡行荆、湘各路。九月二十四日，攻下江陵，夷陵、潭
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