书，人心更加怀疑、吃惊，将要相信王曰乾的妖言，朝廷一定不会安宁。圣母听到了，也一定不会快乐的。况且潞王也是圣母的爱子，也居在外地，为什么只对福王那么爱恋呢？”于是归还了皇帝那道诏书。皇帝不得已听从了他，福王这才回到封国。
叶向高曾上疏说：“当今天下酿成危害动乱的根源，大概有几种，但还不包括天灾人祸、寇匪强盗、物怪人妖。朝廷人才匮乏，是第一点。君臣之间闭塞隔膜，是第二点。官员们好胜喜欢争斗，是第三点。多多的贮藏，大量的积累，必有狂悖的事端出现，是第四点。道德风气一天比一天败坏，没有办法挽救，是第五点。假若陛下不奋然振作，选用一些老成持重的大臣，充实朝廷官署，将多年来废弛的政事一举革新的话，我担心国家的危亡，不在于外敌的侵略，而就在于朝廷内部啊。”言词十分痛切。皇帝心知他的忠诚却不能实行它。
当初，叶向高进入内阁。不久，陈奏选用人才、治理财政的计策，极力请求填补空缺的官职，罢免矿税。发现皇帝不能依从他，于是陈奏君臣之间关系紧张的弊病。两次上疏乞求辞职，皇帝不答应。叶向高自从成为唯一的宰相，就请求增加阁臣，皇帝不听。等到吏部尚书孙丕扬因为举荐贤能不被任用而请求离职，叶向高特地上疏请求留用他，皇帝也不答复，叶向高于是称病不出。皇帝多次下诏，于是出来管理事务。不久，又说：“我多次请求辞职，都承皇上恩典挽留。皇帝不应当只关心我一个人的去留，而应当更关心国家的治乱。当今国家到处都是灾荒死亡，畿辅、中原、齐、鲁的流民塞满了道路，加上内外空虚，人才都没有任用。罪责不在别人身上，我怎能不辞职。况且陛下任用我，就应当实行我的建议。现在奏章不下发，大官不补任，选举任免制度得不到实行，我微薄的忠诚不能报答皇上，即使留任又有什么益处。皇上果真能采纳我的意见，而不只是让我徒占虚位，我的生命即使像朝露那样消失得快，我也三生有幸。”皇帝还不觉醒。京师发大水，全国很多地方报告水旱灾害。叶向高又说：“从阁臣到九卿台省，官府衙门都空无其人，南京九卿也只有二人。国家的方面大吏，从去年秋天到现在，还不曾任用一个人。陛下什么事情都不管，国家长此下去，我担心一旦发生变故，将不可收拾啊。”皇帝还是不觉醒。
万历四十年(1612)春天，叶向高以为历代帝王中，在位达四十年以上，从三代以来直到当时只有十人，规劝皇帝大力推行新政。于是又请求皇帝选用人才。皇帝也不答复。叶向高的意图得不到实行，没有一个月不要求辞职的。皇帝每次都降旨勉励挽留他。叶向高又说：“我的去留可以置之不理，但百官一定不能都让位子空着，台谏一定不能都废除了，各方的巡抚一定不能不让人代替。朝廷内外离心，宫城之内怨声载道，祸害无法预测，而陛下一定要与臣属隔绝，幕僚不能尽忠效力，六部的官员不能各负其责，整个国家没有一个可以信任的人，而自以为有神机妙算，我恐怕自古以来圣明的帝王没有用这种方法治理国家的。”
在这之前，叶向高得病了，内阁中没有人，在叶向高家中草拟奏章诏书达一月之久。到了现在，叶向高卧床的时间更长，仍像先前一样在家中拟旨。有人认为这不成体统，叶向高也自以为不妥当，坚决乞求辞职。皇帝最终不任命其他人为宰相，派遣鸿胪官去安慰挽留他。到皇帝万寿节时，才开始出来做事。在这之后，叶向高主持癸丑的会试，奏章都被送到考场上，真是一件奇怪的事情。皇帝考核选拔了科道官员七十多人，任命长时间不下达。叶向高几十次上疏恳切请求。过了两年才下达。言官增多之后，攻击也就纷纷出现。皇上心里讨厌它，奏章全都被扣留而不下发。叶向高请求把他们交给有关部门，确定他们的去留。于是说：“大臣是小臣的纲领。当今六卿只有赵焕一人，而都御史十年没有补充新人，没有人来弹劾监督，人心怎么能安定呢？”皇帝只是责备言官胡说，而大官却一直不去补充，叶向高请求增加阁臣，奏章达一百多份。皇帝才任用了方从哲、吴道南。叶向高上疏称谢，于是请求辞职，皇帝下诏不答应。
万历四十二年(1614)二月，皇太后驾崩。三月，福王回封国。叶向高乞求离职更加频繁，奏章写了十几道。到了八月，皇帝同意他离职。叶向高因为三年考绩，提升为太子太保、文渊阁大学士；记录延绥的战功，加封少保兼太子太保，改任户部尚书，进武英殿；一品官三年期满，加封少傅兼太子太傅，改任吏部尚书，进建极殿。到这时，皇帝下令加封少师兼太子太师，赏赐白金百两，彩帛四件，表里大红坐蟒一件，派遣行人护送他回家。
叶向高当宰相期间，务求调剂各大臣的感情，安抚不同的意见。然而当时党论已十分兴盛，御史郑继芳极力攻击给事中王元翰，拥护他们二人的人分成二派互相争斗。叶向高请求将他们的奏疏下发，下诏令部院评定是非曲直，处罚议论颠倒的一、二人，来警告其他的人，皇帝不理睬。各臣看到这样做并没有什么害处，就更加拉帮结派相互攻击。不久，又争论李三才事件，于是形成了帮派的势力。无锡顾宪成在家闲居，在东林书院讲学，朝臣羡慕他，争相跟他交游。李三才被攻击，顾宪成写信给叶向高和尚书孙丕扬，辩白他的贤能。正好辛亥年京官考察，攻击李三才的刘国缙因为其他过错登记在考核的名册上，乔应甲也因为年例被派往外地，他们的同党大哗。叶向高从大局出发，主持这件事，考核官吏的大典得以没有扰乱。而两个派系的争斗由此愈演愈烈。到后来，齐、楚、浙三大派系不遗余力地攻击东林党。逐渐到了天启年间，王绍徽等撰写所谓《东林点将录》，让魏忠贤按姓名驱逐朝臣。因为叶向高曾保护东林党人，被点名为东林党党魁。
叶向高离职六年，光宗即位，特别下诏召回他。不久，熹宗即位，又下诏催促他回京。叶向高多次推辞，都没有获准。天启元年(1621)十月回到朝廷，再次成为首辅。说：“我服务皇帝祖父八年，奏章都由我草拟。即使是皇上想实行它，也派遣中使宣布。如有不同意的事情，我都极力争取，皇上的祖父也多半能听从，不想让宫中拟旨。陛下虚怀若谷，谦逊有礼，信任首辅，然而，偶尔也有因流传而滋生的疑义。应当慎重地对待诏书，所有的事情都命令我等草拟上报。”皇帝高兴地答应了。不久皇帝采纳叶向高的请求，发放国库银二百万两，作为东西方战争的急需。
熹宗执政之初，满朝廷臣都是贤能英才，全国人民都高兴地希望国家得到治理。然而皇帝本来就很年轻，不能够辨别忠臣和奸臣。魏忠贤、客氏逐渐窃取了国家大权，阴谋杀害太监王安，逐渐赶走了吏部尚书周嘉谟和言官倪思辉等人。大学士刘一火景也极力请求离职。叶向高说：“客氏出宫又进宫，而顾命大臣刘一火景还赶不上一个保姆，致使大臣们在深不可测之地无法揣摩，这样的倾向应当防止。”魏忠贤看到叶向高的奏疏指责自己，十分怀恨叶向高。不久刑部尚书王纪被剥夺官籍，礼部尚书孙慎行、都御史邹元标先后被攻击离职。叶向高争论没有结果，于是请求跟邹元标一起罢免。皇帝不接受，魏忠贤更加怀恨叶向高了。
叶向高为人光明磊落，品性端正有抱负，喜欢扶持培养好人。第二次当宰相，事奉年幼的皇上，不能像神宗时忠诚直谏，但还是有多次纠正。给事中章允儒请求减少上供的袍服。太监激皇帝发怒，命令廷杖章允儒。叶向高两次上疏营救，于是剥夺章允儒俸禄一年。御史率众指责宫廷事务，太监请求皇帝把他派往外地，因为叶向高的营救而得以幸免。给事中傅魁营救王纪，皇上将要把他贬职流放，也因为叶向高替他说话，只是剥夺了他的俸禄。王纪被罢免后，御史吴牲、王祚昌举荐他，部议用原官职召回他。魏忠贤很不高兴，准备重罚文选郎，叶向高也营救，使他得以幸免。给事中陈良训上疏指责有权势的太监，魏忠贤摘取奏疏中“国家命运将要终结”的话，命令将他下狱，穷追教唆之人。叶向高以辞职相争，于是只剥夺陈良训的俸禄而已。熊廷弼、王化贞获罪当死。言官劝皇帝尽快处决他们。叶向高请求等司法部门复核之后再决定。皇帝同意了。有人请求将全国各省、府、州、县的仓库储蓄全都搜刮运到京师，叶向高说：“省城的库藏都已穷尽了，封王的仓库里还稍有富余。倘若全都搜刮尽了，突然出现像山东白莲教叛乱一类的事变，拿什么去对付呢？”皇帝都不接受。
魏忠贤既然已经怀恨叶向高，而当时朝臣跟魏忠贤对抗的都依靠叶向高，魏忠贤于是总是故意拿一些小事，责备叶向高，使他为难。叶向高多次要求辞职。天启四年(1624)四月，给事中傅魁弹劾左光斗、魏大中勾结汪文言，利用职权接受贿赂，皇帝下诏命令将汪文言下狱。叶向高说：“汪文言在内阁办事，实际是我提名的。左光斗等人勾结汪文言的事情不明不白，我任用汪文言却是清楚的。乞求陛下只处罚我一人，而宽免其他人，来消除官员们的灾祸。”于是叶向高极力要求尽快罢免自己。在当时，魏忠贤想独揽大权，害怕那些在朝的正人君子，等候时机下手。得到傅魁的奏疏十分高兴，想借此罗织东林党人的罪名，最终忌惮叶向高等旧臣，连同左光斗等人都没有定罪，只处罚汪文言一人。然而东林党的灾难从此开始了。
到了六月，杨涟上疏弹劾魏忠贤的二十四大罪状。叶向高认为事情到了决裂的份上，是极不应该的。廷臣先后上疏数十次，有人劝叶向高颁布这事，可以击败魏忠贤。叶向高考虑到魏忠贤并不能轻易除掉，阁臣从中斡旋，还有希望不至酿成大祸。于是上疏称颂魏忠贤勤劳，朝廷太宠爱他，盛名之下难免招致非议，应该解除他的权力，让他回老家，保全他的始终。魏忠贤不高兴，假传圣旨为自己表功，累计一百多字。叶向高吃惊地说：“这不是太监所能够干的，一定是有人代替他起草的。”侦察后得知，此人就是徐大化。魏忠贤虽然气愤，但因为外廷势力还很强大，并不敢加害叶向高。他的党徒中有人劝导他制造大案，魏忠贤这才下定决心。在这之后，工部郎中万火景因弹劾魏忠贤而遭受廷杖刑罚，叶向高极力营救，无效，万火景死于棍下。不久，御史林汝翥也因为冒犯太监而遭廷杖。林汝翥很害怕，投奔遵化巡抚驻所。有人说林汝翥是叶向高的外甥，众太监包围叶向高的住宅大声喧闹。叶向高认为自己对国家的时事已无能为力，乞求离职已达二十多次，到这时请求离职更加坚决。皇帝于是命令加封叶向高为太傅，派行人护送他回家，赏赐给他的财物比按常法赐予的还要多。不久皇上听任他辞去太傅，有关单位每月给他五石米，八个轿夫。
叶向高被罢免后，韩火广、朱国祯相继成为首辅，没多久都被罢免了。占据要职的都是些小人，清高的士大夫们无所倚靠。魏忠贤首先诬陷杀死了杨涟，然后是左光斗等人一个一个地被杀害、侮辱，贬除朝廷中的异己分子，好人都被赶走了。熹宗去世，叶向高也在当月去世，终年六十九岁。崇祯初年，追赠为太师，谥号文忠。
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