举；魏大中、袁化中主管科道；郑三俊、李邦华、孙居相、饶伸、王之肕等人全部放在部里执政。而这四司的下属官员邹维琏、夏嘉遇、张光前、程国祥、刘廷谏也都受到民众的称颂。朝廷内外欣喜地期望能有所作为，而小人侧目，更想赶走赵南星。给事中傅魁以邹维琏改任吏部自己不知道为由，首先凭借汪文言发难，弹劾赵南星改变旧制，培植私党。邹维琏引咎辞职，赵南星上疏挽留他，小人更加不满。正好杨琏上疏弹劾魏忠贤，宫中太监与政府官员更加对立，势同水火。赵南星于是闭门乞求退休，皇帝不同意。
高攀龙弹劾崔呈秀，赵南星疏论让他充边。崔呈秀处境窘迫，连夜跑到魏忠贤的住处，叩头哀求，说：“赵南星、高攀龙、杨涟等人不走，我们二人将不知死在哪里啊。”魏忠贤认为的确是这样的，于是和他一起制定阴谋。恰巧山西巡抚空缺，河南布政使郭尚友想得到它。赵南星认为太常寺卿谢应祥有好名声，将他列在第一位请求皇帝批准。已经获得圣旨恩准，御史陈九畴受魏广微的指使，说谢应祥曾出知嘉善，魏大中是他的门生，魏大中以师徒关系的缘故，同文选郎夏嘉遇商量启用他，徇私舞弊理当斥责。魏大中、夏嘉遇上疏争辩，语言涉及陈九畴。陈九畴再次上疏极力诋毁，二疏一起交给部里讨论。赵南星、高攀龙确切指出谢应祥是因为在群众有声望而被推荐的，魏大中、夏嘉遇没有私情，陈九畴的胡说不能相信。魏忠贤大怒，假传圣旨废黜魏大中、夏嘉遇，连同陈九畴一同被废黜，而斥责赵南星等人相互勾结、结党营私。赵南星立即引咎辞职，魏忠贤再次假传圣旨痛切责备他，放赵南星回家。第二天，高攀龙也引咎辞职。给事中沈惟炳上疏挽救，也被流放在外。不久因为会同推举官员违背魏忠贤的意思，同时排斥陈于廷、杨涟、左光斗、袁化中，把赵南星摈弃了的徐兆魁、乔应甲、王绍徽等人安排在政府要害部门，小人竞相升迁，国家大权都被魏忠贤夺去了。
魏忠贤及其党徒非常憎恨赵南星。每当假传皇帝下诏、告示时，总是把他看作罪魁祸首。于是御史张讷弹劾赵南星十大罪状，并且弹劾邹维涟、程国祥、夏嘉遇以及王允成。得皇帝旨，将他们全部削籍为平民。叫人再次上奏赵南星的同伙，张讷又列上李邦华及孙鼎相十四人的名字，统统将他贬职废黜了。自此被赵南星摈弃的人，没有不被提拔任用的。他向来所推重奖赏的人，全都遭到了意想不到的灾祸。那些希望迅速谋求进身为官的人，一旦攻击赵南星，便随心所欲，为所欲为。石三畏也被起用任命为御史，上疏攻击赵南星以及李三才、顾宪成、孙丕扬、王图等十五人。已经死亡的都剥夺官职，有官职的祸害更加惨烈。不久因为汪文言的供词涉及到赵南星，交给抚按审讯。正好郭尚友巡抚保定，而巡抚马逢皋也怀恨赵南星，于是相邀在朝廷上侮辱他，用竹板打他的儿子赵清衡和外孙王钟庞，将他们下狱，让赵南星赔偿赃款一万五千两银子。赵南星家一向贫穷，靠亲友捐助才将官司了结。最后将赵南星发配代州，赵清衡流放庄浪，王钟庞谪戍永昌。嫡母冯氏，生母李氏，都由于哀痛过度而死。七岁的儿子也由于受惊吓死去了。赵南星到达发配地，安然自处。
庄烈皇帝登基，下诏赦免让他返京。巡抚牟志夔，是魏忠贤的死党，故意推迟派送，赵南星最终死在发配的地方。崇祯初年，赠太子太保，谥号“忠毅”。傅槐、崔呈秀、魏广微、陈九畴、徐兆魁、乔应甲、王绍徽、张讷、石三畏、郭尚友、牟志夔，都与“逆案”相牵连，为世人所憎恶。
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