吴贞毓，字元声，宜兴人。崇祯十六年(1643)进士。服侍唐王时担任吏部文选主事。事败，拥立永明王，升任郎中。永明王驻全州时，提升他为太常少卿，仍然掌管考选官员的事务。后来提升为吏部右侍郎。又随驾到肇庆，升为户部尚书。广州、广东的首府先后丢失后，永明王迁居浔州，又迁到南宁，贞毓都跟着。贞毓和严起恒都阻止封孙可望为秦王，可望杀起恒时，贞毓因为奉命出使在外得以避难。等回来后，就升为东阁大学士，接替了起恒。可望从云南转移到贵阳后，打算把永明王搬到自己身边来，仗着明王好作威作福。他手下掌塘报的将领曹延生指点贞毓说不能转移到贵阳去。
当时是顺治八年(1651)，大清部队南征，形势越来越紧急。永明王召群臣商议，有人请到海滨李元胤那里去，有人主张进入安南避难，有人主张渡海到福建依靠郑成功。只有马吉翔、应天寿与可望有交情，坚决主张去贵州。贞毓因为以前阻挠过封可望为王，并且又听从了延生的话，不敢表决。元胤上书奏请出海。永明王不愿到可望那里去，又认为到海滨路途遥远，又交给朝臣商议，最后决定不下来。不久，开国公赵印选、卫国公胡一青殿后军，战败逃回，请永明王赶快走。永明王匆忙经水路逃往土司，进驻濑湍。这两员将报告说大清部队更加逼近，只有一百里远了，朝中君臣都震惊失色，很多人逃走了。过后，永明王驻罗江土司，追兵离他只有三十里，碰巧天色黄昏，大清部队撤回，他们才稍微平安一些。等他们驻到龙英，进抵广南时，这一年将近要结束了。
可望派兵在第二年二月里把永明王接到安隆所，改名为安龙府，保护永明王住在那里。但宫室低矮、破烂，衣食粗劣，侍卫的将领没有做大臣应有的礼节，永明王不胜忧虑。吉翔掌管军事，天寿率领勇卫营，二人讨好可望，想让可望禅代王位。他们恨贞毓不附合自己，就让他们的同伙冷孟钅任、吴象元、方祚亨上书攻击他，并且对孟钅任说“：秦王主宰天下，我写一个通告，把朝廷内外的事都交兵部、勇卫营两个部门管。大权在我手上，有你们这些人相帮，贞毓能怎么样？”吉翔于是又派门生郭王..去劝说主事胡士瑞拥戴秦王，士瑞恼了，把他高声喝斥出门。后来，吉翔派郭瞞去向郎中古其品要他画的《尧舜禅受图》献给可望，其品拒不答应。吉翔到可望跟前诬告，用大棍打死了其品，然后可望果然把朝廷大事都交给了吉翔、天寿。于是士瑞与给事中徐极，员外郎林青阳、蔡纟寅，主事张镌接连上书揭发了他们的阴谋。永明王大为恼火，吉翔、天寿向太后求救才得到赦免。
前御史任亻巽、中书方于宣劝可望设置内阁、九卿、科道官，把印文改为八叠，全面改革旧制度，设立太庙，颁定朝仪，打算改国号为“后明”，一天到晚在那里策划篡位。永明王听说后忧惧不安，暗地里对宦官张福禄、全为国说：“听说晋王李定国已经平定了广西，军声大振。我想下一份秘密指示，让他领兵来护卫皇宫。你们能暗中办成这事吗？”他们两个说徐极、林青阳、张镌、蔡纟寅、胡士瑞曾经上书弹劾过吉翔、天寿，应该可以跟他们打商量，永明王就命令告诉他们。这五个人答应后又转告了贞毓，贞毓说：“主上有危难，正是我们报效国家的时候。你们几位先生中间谁能充当密使？”青阳请求去。于是假装让他请假回去治葬，让员外郎蒋乾昌写给他一份给定国的秘密指示，由主事朱东旦书写，福禄等拿进宫中加盖玉玺。青阳在年底从小路飞马来到定国的驻所。定国接到指示感动地流了泪，答应迎接永明王。
第二年夏天，青阳长久不归，永明王打算派人去催促，贞毓推荐了翰林孔目周官。都督郑胤元说“：吉翔一天到晚在身边，借别的事打发他到外边去，这事才能办成。”永明王于是让吉翔奉命到梧州、南宁祭扫先王及王太后的陵墓，然后派周官去见定国。吉翔在路上发觉了青阳送秘密指示的事，派人到定国的军队中侦察。主事刘议新路遇吉翔时，想到他一定预先有准备，就把两个密使来送指示的事情告诉了他。吉翔一听吓了一跳，报告给可望。可望大怒，连带怀疑吉翔参与了这一阴谋，派他的将领郑国到南宁逮捕了他。当时张镌、士瑞及李开元由永明王亲自加以考试，徐极、蔡纟寅、东旦及御史林钟因为资历深都被授予好的官职。天寿及吉翔的弟弟雄飞十分忌妒，正和他们的同伙郭王..在谋划陷害他们。林钟、蔡纟寅、徐极、张镌、士瑞也知道事情泄漏了，仓惶之中弹劾吉翔、天寿内外勾结干坏事。永明王看到情况紧急了，就交廷臣给他们定罪。天寿怕了，和雄飞一道飞马赶到贵阳向可望报告。
起先，青阳返回到南宁，被守将常荣挽留住，暗中派亲信刘吉回来对永明王讲了。永明王很高兴，改任青阳为给事中，指示贞毓又起草了一篇指示，铸造一枚“屏翰亲王”的金印，让刘吉回去交给青阳。刘吉到廉州，周官和青阳相遇，于是一道到高州赐给了定国，定国拜领了王命。
但是这时郑国已经把吉翔加上刑具带到安龙来，跟大臣们当面对证。贞毓推托说不知道，郑国恼了，就带着贞毓直接闯入永明王住的文华殿里，威胁永明王，要查出主谋。永明王怕了，
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