，应该当机立断，还用什么古法。”于是操槊上马，纵马前进，大军跟进，风也很快转向，杀伤敌人几百人。徐嗣徽等人把营帐移到莫府山，周文育移军驻扎，与敌人相对。连续作战，功劳最大，升职为平西将军，晋爵为寿昌县公，还送给一部鼓吹。
广州刺史萧勃起兵越过大庾岭，皇帝诏令周文育率大军讨伐。当时新吴洞主余孝顷起兵响应萧勃，派他的弟弟余孝劢据守郡城，他亲自率军出豫章，占据石头。萧勃派他的儿子萧孜率军和余孝顷会合，又派偏将欧阳..驻军苦竹滩，傅泰占据土庶口城，来抵抗官军。梁军船少，余孝顷有小船三百艘，舰一百多乘，停在上牢。周文育派军主焦僧度、羊柬秘密率军袭击，把船舰全部缴获而归，又在豫章扎起栅栏。当时梁军粮食吃完了，都想退回来，周文育不同意。于是派人抄小路送信给周迪，相约为兄弟，并陈述利害得失。周迪收到信后非常高兴，答应送粮饷给周文育。于是周文育分派老小乘旧船舰，顺流而下，烧毁了豫章扎的栅栏，假装退走。余孝顷在远处看见，非常高兴，就没有设防。周文育抄小路加速前进，连续两夜行军到达芊韶。芊韶的上游是欧阳..、萧勃，下游则是傅泰、余孝顷，周文育占据他们的中间，筑起城墙，犒劳将士，敌军惊恐不已。欧阳..于是退入泥溪，筑城防守。周文育派严威将军周铁武和长史陆山才袭击欧阳..，活捉了他。于是摆开大阵，和欧阳..在船上会饮，来傅泰城下视察，乘机攻打傅泰，打败了他。萧勃在南康听说了，都两腿打颤，不能让自己安定。萧勃的将领谭世远杀了萧勃打算投降，被别人杀害。谭世远的军主夏侯明彻带着萧勃的首级前来投降。萧孜、余孝顷还据守石头，高祖派侯安都协助周文育攻打，余孝顷撤退到新吴，广州平定，回师驻扎在豫章。按照他的功劳授予他镇南将军，开府仪同三司，都督江州、广州、衡州、交州等州诸军事，江州刺史等职。
王琳占有长江上游一带，皇帝诏令侯安都为西道都督，周文育为南道都督，他们在武昌会合。和王琳在沌口交战，被王琳捉住，后来得以逃脱返回，这在《侯安都传》中有述。不久授予周文育使持节、散骑常侍、镇南将军、开府仪同三司、寿昌县公，并送给一部鼓吹。
周迪打败余孝顷后，余孝顷的儿子余公..、弟弟余孝劢还据守着旧栅城，在南方鼓动叛乱，高祖又派周文育和周迪、黄法..等讨伐他陈书们。豫章内史熊昙朗也率军前来会合，部队聚至一万人。周文育派吴明彻为水军，配合周迪运送粮食，自己率领大军进入象牙江，在金口筑城。余公..带领五百人假装投降，计划捉住周文育，事情败露，周文育把他囚禁起来，送到京师，把他的部下隶于各路人马。于是舍弃船舰为步军，进驻三陂。王琳派部将曹庆率领二千人马来救余孝万力，曹庆分派主将常众爱和周文育对抗，自己率领所带人马直接攻打周迪、吴明彻的部队。周迪等人战败，周文育退守金口。熊昙朗因为周文育失利，计划谋杀周文育，来接应常众爱。周文育的监军孙白象对此事很清楚，劝周文育抢先下手。周文育说：“不行，我的队伍老兵少，新兵多，要是杀了熊昙朗，很多人会惊慌害怕，那么灭亡之期很快就要到了，还不如和他交心来安抚他。”先前，周迪战败时，弃船逃跑，没有人知道他的下落，等到收到周迪的书信，周文育很高兴，把书信拿去给熊昙朗看，熊昙朗把他杀害在座位上，时年五十一岁。高祖听说，当天举办哀悼之事，追任为侍中、司空，谥号忠愍。
当初周文育占据三陂，有一颗流星划过长空坠落到地面，声音大如雷鸣，陷塌了一平方丈的地面，其中有碎木炭几斗。同时军中的交易场所忽然听到有小孩啼哭的声音，在场的人都感到惊奇，听声音来自地下，士兵们挖出一口三尺长的棺材，周文育厌恶它。不久周迪战败，周文育被杀。天嘉二年(561)，诏令配享高祖庙庭。其子周宝安袭封。其同族哥哥周景曜，因为他官至新安太守。
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