隋军来犯，不过给自己提供了立功升迁的好机会，竟大言不惭地对陈后主说："臣每患官卑，虏若渡江，臣定作太尉公矣。"当有人误传隋军的战马死掉，他说了句俏皮话："此是我马，何为而死！"意思是打败隋军，隋马皆是陈朝的战利品。陈后主哈哈大笑，似乎已经胜券在握，于是我行我素，"奏伎纵酒，赋诗不辍"。（《资治通鉴》卷176）
贺若弼在广陵故意买了五六十艘破船，摆在显眼的地方，陈朝人以为隋朝缺船，无法渡江。他部署沿江军人值勤换班，都集中到广陵，于是旌旗蔽野，人头攒动；陈朝人以为隋军聚集，肯定要出动打仗，便急忙发兵防备，后来确知隋军仅仅是换班集合，习以为常，不复防备。贺若弼又命令士兵不断沿江打猎，人马喧腾，尘土飞扬，以麻痹陈朝官兵，使他们把尔后隋方的真正出兵判断为打猎嬉戏。于是在开皇九年（589）正月初一，趁着戍守长江的陈朝官兵为欢度春节而堕入醉乡，贺若弼从广陵渡江，韩擒虎从采石（今安徽省马鞍山市）渡江，向陈朝政治中心地带压过来。陈人立即密启告急，陈后主喝得酩酊大醉，对密启不予理睬。江南人民对于隋朝攻打自己的腐败政府没有抵触情绪，甚至对于汉族内部结束分裂的军事行动带有好感。当韩擒虎在陈朝的国土上安营扎寨后，"江南父老素闻其威信，来谒军门，昼夜不绝。"贺若弼渡江二十多天以后，陈朝大将任忠前来投降，引隋军由朱雀门进入建康城。城内守兵欲战，任忠挥手制止，说："老夫尚降，诸君何事！"（《隋书》卷52《韩擒虎传》）于是陈军一哄而散。陈后主见大事不好，连忙和宠妃张丽华、孔贵嫔躲进景阳宫的枯井内。隋军扬言要投石，他和二妃捆在一起，被隋军拉出，投降了隋军，陈朝灭亡。高熲进入皇宫，"犹见启在床下，未开封"。（《资治通鉴》卷178）长江中上游的陈军不知道石头城上旗帜变色，还在奋力抵抗杨俊和杨素。杨俊统领十多万水陆军队，滞留在汉口。陈军在三峡横缀三条铁索，杨素战舰长时间受阻不得下。双方交战，死伤惨重。杨素后来终于战败陈军，开赴汉口。陈后主投降的消息传开，境内各地逐渐投降隋军。淮南行台省的任务已经完成，隋朝于二月份予以撤销。陈后主被押至长安，加以安置。
陈朝灭亡后，岭南各郡无所适从。高凉郡（治今广东省阳江县）太夫人冼氏是原萧梁政权高凉太守冯宝的妻子，这时被各郡推举为主，号称"圣母"，保据一方，统率部落十多万家。隋朝派使者安抚岭南，把陈后主写给冼夫人的劝降书交给她。冼夫人集合当地首领数千人，痛哭流涕。她派孙子冯魂率众迎接隋朝使者入广州，愿意归附隋朝，并协助隋使说服岭南各郡归附。隋朝册封她为宋康郡夫人。至此，分裂局面告终。
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