通报始毕可汗说：“史蜀胡悉背叛您，是我们共同憎恨的人，现在已经杀掉。”始毕可汗知道真实情况，从此不再朝拜隋朝。后来炀帝巡视北部边境，始毕可汗率领十万骑兵将炀帝围困在雁门关，炀帝命令裴矩和虞世基住在行宫随时等待咨询。雁门解围后，裴矩跟随炀帝到了江都行宫。当时叛乱队伍蜂群般集结，郡县向朝廷举报的无法统计，裴矩报告了炀帝。炀帝发火了，派他回京，因为生病才收回了诏令。不久，高祖李渊进入长安，炀帝命令虞世基向裴矩询问对策，裴矩说：“只希望陛下早点回京，天下就安定了。”
裴矩性情勤勉谨慎，还不曾得罪过人，眼看天下开始动乱，对待别人特别厚道，即使是奴仆都得到他的好意。这时，炀帝的警卫将士多次逃跑，他很发愁，询问裴矩怎么办。裴矩说“：至今车马滞留江都已经两年，将士们都没有家室，人没有配偶，就不能长久安定，我请陛下听任将士们娶妻纳妾。”炀帝笑着说“：您的主意真多。”于是命令裴矩把江都的姑娘、寡妇都招集拢来，只要将士喜爱，就嫁给他，人们的情绪一下子稳定下来，都高兴地说“：这是裴大人的恩惠！”宇文化及杀死了炀帝，叛军劫持了裴矩。他们都说：“裴黄门别犹豫了。”后来叛军立秦王的儿子杨浩继嗣隋朝帝位，诏令裴矩任侍内，随军北上。宇文化及篡夺了帝位，任命裴矩为代理尚书右仆射，任河北道安抚大使。窦建德打败宇文化及后，裴矩又被窦建德捉住，窦建德认为裴矩是隋朝旧臣，对他很宽厚。窦建德从民间造反起家，没有君臣礼仪制度，裴矩替他全面制定朝廷礼仪，不到一个月，按照帝王的规格建立了法律规章，窦建德很敬重他。
窦建德失败后，裴矩归降唐朝，被提拔为殿中侍御史，封为安邑县公。先后改任太子詹事、检校侍中。当时突厥多次到边境抢掠，高祖派遣使者邀请西突厥订立和约，突厥乘机要求联姻。高祖说“：突厥的发展趋势会跟我们绝交，事情一紧急就不会听我的，怎么办？”裴矩说“：不过北方各族气焰正高，年年为边境不安定而伤脑筋，如果暂且顺应，表示把它当作友好力量，等我们军事设施完备、军需物资充实之后再改变战略。”高祖同意他的计策。隐太子李建成玄武门被杀以后，他的同伙还要保卫东宫不愿散去。秦王李世民派裴矩去明确开导他们，他们才服从命令。接着升任民部尚书。
太宗李世民登上帝位，憎恨贪官污吏，打算严厉惩处他们，就暗中派人向各部门官员赠送财物，有一个司门令史接受了一匹细绢，太宗发怒，命令杀掉他。
裴矩说“：官吏接受贿赂，处死本来应当。
不过陛下是用计谋诱骗他，凭这就要处以死刑，就成了所说的用罪名陷害别人，不符合用道德来教育他的情理。”太宗听了很高兴，向朝臣们讲了这件事，说“：裴矩能做到在朝廷当众对我强谏，不肯当面阿谀逢迎，人人都像这样，天下还会不太平吗？”裴矩八十岁了，精细明察记忆力强，通晓历史旧事，很受人们推崇尊重。他于贞观元年(627)去世，被追认为绛州刺史，谥号为“敬”。
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