首都医科大学宣武医院神经遗传代谢病例表型分析和分子解读 儿童篇

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遗传代谢性疾病是神经系统的一大类疾病，通常发病率较低，临床表现多样，且往往合并难以解释的全身并发症。多数患者有明显的家族史，但也有不少缺乏家族史的散发病例。同时，有些疾病家系遗传方式不典型、不明确，进一步加大了临床分析的难度。基因检测是诊断神经遗传代谢病的重要手段。现有的基因检测技术包括一代、二代和三代测序。其中一代测序最为直接，可检测已知致病基因的点突变、重复突变和外显子重排等突变；但其检测基因有限，通量较低，通常对检测病例的临床诊断准确率及对目标基因的认识有较高的要求，容易发生漏诊。二代测序具有快速大规模筛查的能力，可检测出点突变、拷贝数变异及微小缺失 /插入突变，适用于诊断把握性较低、需要大规模筛查的患者，或者一代测序出现阴性结果、不能排除存在其他突变的患者；该方法可筛选出大量可能的变异，但往往一时难以锁定致病性突变，需要结合生物信息学、遗传学及功能学等多种信息分析。三代测序主要用于诊断大片段缺失、重复和结构变异，目前尚未在临床大规模应用，但对某些疾病的独特诊断价值日益凸显。遗传代谢疾病诊断困难的主要原因是临床医师和基因检测机构虽然存在一定的认知优势，但也存在根本性的、难以弥补的认知缺陷。基因检测机构的主要优势是可对检出变异做出生物学解释，但由于工作人员缺乏临床知识背景，且无法真正面对患者，难以采集到精准的表型，有时难以做出与临床吻合的基因诊断；而多数临床医师缺乏遗传学知识，对如何选择基因检测方法、如何解读检测结果及如何理解其发病机制认识不足，对如何开展精准治疗、预防和遗传咨询更是一筹莫展。宣武医院神经内科遗传代谢组自 2018年 4月成立以来，一直致力于探索临床医师可及的遗传代谢病诊断新模式。通过多年的努力，我们逐步建立了一套以精细化临床表型为基础 ，基于美国医学遗传学与基因组学学会（ ACMG）专家指南建议和 ClinGen/ ClinVar等数据库提供的信息，并整合遗传学、生物信息学、基因功能学等多学科知识的遗传代谢病诊断新路径。我们开发了“五步法”数据解读体系，通过建立神经疾病多学科分子会诊门诊等形式，为神经内科、儿科、神经外科等学科提供分子级别的疑难病会诊，并提供精准治疗、遗传咨询和精准化预防等建议，获得了广泛的认可和支持。自 2022年 3月起，我们通过“临基医动”遗传代谢病数据解读沙龙的方式，在北京、广州、石家庄、深圳、重庆、哈尔滨、长春、呼和浩特、银川、昆明等 10多个城市，与当地的...