全新药物合成

目录

**部分 传染病药物

1 瑞来巴坦（RecaRbRioTM），一种治疗ciai／cUTi／HabP／VabP的β内酰胺酶抑制剂 3

1.1 背景 3

1.2 药理学 5

1.3 构效关系（SaR） 5

1.4 药代动力学和药物代谢 8

1.5 有效性和安全性 8

1.6 合成 9

1.7 总结 12

1.8 参考文献 12

2 韦博巴坦（和美罗培南组成固定配伍的复方VaboｍeRe），一种非β内酰胺类β内酰胺酶抑制剂，用于治疗复杂性尿路感染和急性肾盂肾炎 14

2.1 背景：从不可逆β内酰胺到不可逆非β内酰胺，再到可逆含硼非β内酰胺类内酰胺酶抑制剂的演变 14

2.2 药物化学探索 17

2.3 韦博巴坦／VaboｍeRe临床试验 22

2.4 韦博巴坦药物化学合成 22

2.5 韦博巴坦工艺化学合成 23

2.6 结论 29

2.7 参考文献 29

3 玛巴洛沙韦（XoflUzaTM），一种治疗流感的帽依赖性核酸内切酶抑制剂 32

3.1 背景 32

3.2 作用机制 34

3.3 构效关系 35

3.4 药代动力学和药物代谢 38

3.5 有效性和安全性 38

3.6 合成 39

3.7 总结 41

3.8 参考文献 41

4 HiV蛋白酶抑制剂药物克力芝（洛匹那韦／利托那韦复方药）的工艺化学开发 44

4.1 背景 44

4.2 克力芝中利托那韦组分的合成 45

4.3 利托那韦核心片段在药化发现阶段的合成路线 46

4.4 利托那韦的侧链部分在药化发现阶段的合成路线 49

4.5 利托那韦核心片段的大规模化学生产合成 50

4.6 5 羟甲基噻唑侧链片段（16）的大规模合成 53

4.7 噻唑侧链片段（17）和（19）与核心部分（34）的大规模偶联 54

4.8 克力芝中的洛匹那韦（44）部分———药物发现阶段的合成和工艺研发 55

4.9 洛匹那韦的药物发现阶段合成路线 56

4.10 药物发现阶段侧链部分（45）和（47）的合成方法 57

4.11 侧链片段（45）和（47）的工艺优化 58

4.12 自中间体34和32开始的洛匹那韦合成工艺优化 59

4.13 总结 61

4.14 参考文献 62

5 依拉环素（XeRaVa），一种新型、全合成的氟环素抗生素 65

5.1 背景 65

5.2 药理学 68

5.3 构效关系（SaR） 70

5.4 药代动力学和药物代谢 71

5.5 有效性和安全性 71

5.6 合成 72

5.7 总结 75

5.8 参考文献 75

6 艾博卫泰（艾可宁），一种作为HiV1融合抑制剂的gP41类似物 77

6.1 背景 77

6.2 药理学 78

6.3 构效关系（SaR） 81

6.4 药代动力学和药物代谢 82

6.5 有效性和安全性 85

6.6 合成 86

6.7 总结 88

6.8 参考文献 89

第二部分 癌症药物

7 达罗他胺（NUbeqa），一种治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌的雄激素受体拮抗剂 95

7.1 背景 95

7.2 药理学 98

7.3 构效关系（SaR） 99

7.4 药物动力学和药物代谢 106

7.5 有效性和安全性 108

7.6 合成 109

7.7 未来展望 112

7.8 参考文献 112

8 维奈托克（VencleXTa），一种治疗慢性淋巴细胞白血病的 bcl 2 抑制剂 115

8.1 背景 115

8.2 药理学 116

8.3 构效关系（SaR） 118

8.4 药代动力学和药物代谢 124

8.5 有效性和安全性 124

8.6 合成 126

8.7 总结 129

8.8 参考文献 129

9 奥希替尼（TaｇRiSSo），一种用于治疗 eＧfR 敏感型和 T790Ｍ 耐药突变疾病的

强效、选择性第三代eGfR抑制剂 131

9.1 背景 131

9.2 药理学 133

9.3 构效关系（SaR） 134

9.4 药代动力学和药物代谢 138

9.5 有效性和安全性 139

9.6 合成 140

9.7 总结 143

9.8 参考文献 144

10 索托拉西布（lUMaKRaS），KRaSG12c不可逆共价抑制剂 146

10.1 背景 146

10.2 药理学 147

10.3 构效关系（SaR） 149

10.4 药代动力学和药物代谢 152

10.5 有效性和安全性 152

10.6 合成 153

10.7 总结 156

10.8 参考文献 156

11 劳拉替尼（loRbRena），一种用于治疗非小细胞肺癌的 alK抑制剂 159

11.1 背景 159

11.2 药理学 160

11.3 构效关系（SaR） 162

11.4 药代动力学和药物代谢 165

11.5 有效性和安全性 166

11.6 合成 168

11.7 总结 177

11.8 参考文献 177

12 尼拉帕尼（则乐），用于乳腺癌、卵巢癌和胰腺癌治疗的小分子 PaRP1／2抑制剂 180

12.1 背景 180

12.2 药理学 183

12.3 构效关系（SaR） 186

12.4 药代动力学和药物代谢 190

12.5 有效性和安全性 190

12.6 合成 191

12.7 总结 193

12.8 参考文献 193

13 塞利尼索（XPoVio），一款用于治疗多发性骨髓瘤的新型XPo1抑制剂 197

13.1 核输出蛋白1（XPo1） 197

13.2 多发性骨髓瘤概述 199

13.3 塞利尼索的开发 200

13.4 药理学和机制 200

13.5 药代动力学、药效学和药物代谢 201

13.6 有效性和安全性 202

13.7 合成 202

13.8 总结和未来 204

13.9 参考文献 204

第三部分 cＮS 药物

14 Sage217（舒拉诺龙）治疗抑郁症 209

14.1 背景资料 209

14.2 药理学 212

14.3 构效关系（SaR） 213

14.4 药代动力学和药物代谢 218

14.5 有效性和安全性 219

14.6 合成 220

14.7 小结 221

14.8 参考文献 222

15 利司扑兰（eVRySdi），一种用于脊髓性肌肉萎缩症治疗的小分子SＭＮ2靶向RNa剪接调节剂 225

15.1 背景 225

15.2 药理学 226

15.3 构效关系（SaR） 227

15.4 药代动力学与药物代谢 232

15.5 有效性和安全性 233

15.6 合成 234

15.7 总结 235

15.8 参考文献 236

第四部分 其他药物

16 埃沙西林酮（MinnebRo），一种口服、非甾体、选择性盐皮质激素受体阻滞剂，用于治疗原发性高血压 241

16.1 背景 241

16.2 药理 243

16.3 构效关系（SaR） 244

16.4 药代动力学和药物代谢 246

16.5 有效性和安全性 247

16.6 药物合成 248

16.7 总结 251

16.8 参考文献 251

17 伏环孢素（lUPkyniS），一种用于治疗狼疮肾炎的大环多肽类钙调神经磷酸酶抑制剂 253

17.1 背景 253

17.2 药理 255

17.3 构效关系（SaR） 255

17.4 药代动力学与药物代谢 257

17.5 有效性和安全性 259

17.6 合成 260

17.7 参考文献 263

18 计算机辅助药物设计 265

18.1 背景 265

18.2 基于蛋白结构的药物设计（SbDD） 266

18.3 基于配体的药物设计（lbDD） 274

18.4 总结 280

18.5 参考文献 281