兵惊闹，也先帖木儿慌乱中抛弃军械北奔汴梁，然后收集逃散士卒屯驻朱仙镇。朝廷见也先帖木儿不善带兵，另遣将代替。陕西行台监察御史十二人弹劾也先帖木儿丧师辱国。脱脱大怒，把西行台御史大夫朵儿直班调任湖广行省平章政事，御史贬为各府判官，从此再无人敢言。
至正十二年，红巾军芝麻李占据徐州，脱脱请求自己率兵镇压。九月元军围攻徐州，红巾军寡不敌众，退走。皇帝派中书平章政事普化去脱脱军中慰劳，命脱脱仍为右丞相，催他还朝，另命枢密院同知秃赤等进军颍、亳，追剿红巾军。脱脱还朝后，皇太子赐宴款待他。皇上命改徐州为武安州，立碑以表彰脱脱的功绩。
至正十三年三月，脱脱采纳左丞乌古孙良桢、右丞悟良哈台的建议，在京畿屯田，以此二人兼任大司农卿，他自己领导大司农的工作，于是西到西山，东到迁民镇，南至保定、河间，北至檀州、顺州，引水灌田，获得丰收。
至正十四年，张士诚起兵反元，占据高邮。朝廷命脱脱总领诸王诸省大军征讨，凡官吏之升降予夺，均可自行处置；省、台、院、部各衙门的官员，可任意挑选作为随从，均受他节制。西域、西蕃皆发兵来助。大军浩浩荡荡，旌旗蔽空，金鼓震地，军威之盛未有超过此次者。十一月，元军至高邮，连战皆捷。又分兵六合，张士诚的势力大为削弱。忽然诏责脱脱在江南用兵日久，军费消耗太多，以河南行省左丞相太不花、中书平章政事月阔察儿、知枢密院事雪雪代领其兵，削其官爵，令居淮安。在此之前，脱脱听信汝中柏的谗言，与哈麻不和，哈麻指使监察御史袁赛因不花三次上章弹劾脱脱之弟御史大夫也先帖木儿。皇帝诏令夺也先帖木儿御史台印及脱脱的兵权。十二月二十四日，诏书到达军中，参议龚伯遂抗旨曰“：将在外，君命有所不受。且丞相出师时，系奉密旨。今奉旨进军则可。请暂不要宣布诏书，若一宣布则剿贼之事就此了结。”脱脱道：“抗旨不从，是与天子对抗，有失君臣之义。”他接受了朝廷的处置，奉命居于淮安，不久又迁居于亦集乃路。
十五年三月，御史台官员们还认为对脱脱贬谪漠北是惩罚太轻，又罗列其兄弟罪状上报。于是朝廷又把脱脱贬到云南大理宣慰司镇西路，把其弟也先帖木儿流放到四川碉门。把脱脱的长子哈剌章遣送到肃州，次子三宝奴遣送到兰州，家产没官。脱脱行至大理腾冲，知府高惠欲将女儿嫁给脱脱为妻，并答应在一程之外建房居住，免遭人迫害。脱脱谢绝。九月，又把脱脱迁到阿轻乞地方。高惠因脱脱不受其女为妻，怀怨于心，发铁甲军包围脱脱住地。十二月八日，哈麻假传圣旨，遣使令脱脱服毒自尽。这时脱脱才四十二岁。
脱脱体魄雄伟，见识远大。有功于国家而不自夸，职位最高却不骄傲。不好货财声色，而好礼贤下士。在为君效忠时，始终不失做臣之道，虽古之有道大臣，何人能超过他？但为小人所惑，急报私仇，因而遭到有德行人的讥笑。至正二十二年(1362)，监察御史张冲等，上书为脱脱雪冤。朝廷恢复了脱脱的官爵，归还没收的家产，召其子哈剌章与三宝奴还朝，分别授予中书平章政事和知枢密院事。二十六年，监察御史圣奴、也先、撒都失里等，再次上书力陈奸邪陷害大臣，以致临阵易帅，使我国家军力不振，盗贼纵横。奏请朝廷对脱脱封王爵，定称号。朝廷都同意，但还未来得及办理，元朝就灭亡了。
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