户口稀少，屡次被羌侵害，想要投降的寇虏与平民杂居，正如种植多刺的枳木和棘木于良田中，养毒蛇于室内一样，多么危险啊！所以我遵奉大汉的声威，建立长久的策略，要斩断根本，不能让其再度繁殖生长，原来计划三年的费用五十四亿，现在还刚刚一年，花耗不到一半，余寇已成残焰，不久即可消灭。我每奉诏书，军队在外，不可由内指挥，希望完全如这句话说，任我专责，临机应变，不失权宜。”
二年(168)，诏派谒者冯禅劝说汉阳散羌投降。段颎认为正是春播时间，百姓都在田野劳动，羌虽然暂时投降，公家没有粮食，羌虏一定再要为盗贼，不如乘虚进兵，势必消灭。夏天，段颎自己进营，离羌驻扎的凡亭山四五十里，派田晏、夏育率领五千人据守山上。羌虏全军发起攻击，厉声问说：“田晏、夏育在这里不？湟中投降的羌都在何面？今天要决一生死。”军中害怕，田晏等激励士兵，拚命大战，打败了羌虏。羌军溃散，向东逃跑，又聚集在射虎谷，分兵把守各谷上下门。
段颎计划一举消灭，不使他们再逃散了，于是派千人在西县结木为栅，广二十步，长四十里，阻拦他们。分派田晏、夏育率七千人，悄悄地黑夜上西山，构筑阵地，离羌虏一里许。又派司马张恺等率三千人上东山。羌虏于是发觉了，向田晏等进攻，分别遮堵汲水道。段颎自己率步兵、骑兵进击水上。羌虏退走，因与张恺等挟东西山，挥兵进击，羌虏大败溃散。段颎追至谷上下门穷山深谷之中，处处击破。斩其主帅以下一万九千级，获牛马骡驴毡裘庐帐什物，不可胜数。冯禅所招降的四千人，分别安置在安定、汉阳、陇西三郡，至此东羌全部平定。共一百八十战，斩敌首三万八千六百余级，获牛马羊骡驴骆驼四十二万七千五百余头，用费四十四亿，军士死四百余人。段颎改封新丰县侯，邑万户。
段颎行军仁爱，士卒有疾病，亲自慰问、裹伤。在边境十多年，没有睡过一晚好觉。与将士同甘共苦，所以军士都愿为他死战。
三年(169)春，召还京师，带秦、胡步兵骑兵五万多人，和汗血千里马，俘虏万余人。皇帝派大鸿胪持节慰劳于镐。部队到达，授段颎为侍中。调执金吾河南尹。有盗挖掘冯贵人冢，获罪降为谏议大夫，再升司隶校尉。段颎依附宦官，所以能够保其富贵，与中常侍王甫结为党羽，冤杀了中常侍郑飒、董腾等人，增封四千户，加上以前的共一万四千户。第二年，代李咸为太尉，这年冬因病罢免，再命为司隶校尉。过了几年，调颍川太守，征授太中大夫。
光和二年(179)，又代桥玄为太尉。在位月余，因日食上奏弹劾自己，官吏上奏检举，诏命收了他的印绶，送廷尉受审。这时司隶校尉阳球上奏诛杀王甫，牵连到段颎，就在狱中诘问责斥他，段颎于是服鸩自杀，家属徙迁往边境。后来中常侍吕强上疏，追诉段颎的功绩，灵帝下诏段颎的妻子儿女归还本郡。以前，段颎与皇甫威明、张然明，都声名显达，京师称为“凉州三明”。
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