明经，迁议郎，转博士，出为朔方刺史。依法劾奏不职官吏，甚有威名，在任数年。成帝召入拜为丞相司。丞相薛宣甚加敬重，尝对属吏说道：“诸君务须敬事翟君，翟君将来定当到我地位。”果然不久成帝便攉翟方进为御史大夫。
到了河平二年冬，丞相薛宣因事免职，翟方进也被连累，贬为执金吾。成帝命群臣推举丞相，群臣多举翟方进。成帝也器重方进才干，遂拜方进为丞相，封高陵侯。方进新遭贬官，忽被超升相位，也算是意外遭逢了。
方进为人公廉，不受请托，但是用法深刻，倚势立威。当日朝臣中如陈威、朱博、萧育、逢信、孙闳之类皆出身世家，又有才能，名闻当世，因与方进有隙，皆遭劾奏罢职。方进甚得成帝信任，每奏事无不当意，所以在位日久，一向无事。及至定陵侯淳于长罪犯大逆，死于狱中。朝臣中与淳于长交好者甚多，翟方进也在其列，因他曾向成帝保荐淳于长，成帝为翟方进是个大臣，且素来器重其人，故虽将诸人免官，独替方进隐讳，置之不问。方进自觉惭愧，上疏谢罪，乞骸骨。成帝下诏慰留，方进复出办事。欲买成帝欢喜，遂又搜寻得二十余如京兆尹孙宝、右扶风萧育等，皆与淳于长结交者，一概罢官，方进竟免连累。
及此次荧惑守心，有丞相议曹李寻者，素知天文，上书方进，说是君侯大祸将至，不止贬逐而已，阖府官属三百余人，望君侯选择贤能，与之商议良法，转凶为吉。原来方进也知天文，今见李寻所言，心中忧惧，计无所出。也是方进命该枉死，偏逼贲丽奏请成帝移祸大臣。成帝此时但求保全自己性命，闻道可使别人当灾，便想到方进身上。明知是屈杀方进，但事急也顾不得许多。当日成帝即召方进入见，借着种种灾异之事，将他责备一番。方进被责恐惧，回到相府，心中尚在留恋，未即自荆成帝也料方进未必便死，遂又下一道策书，叙述历年所有灾异，归罪方进一人。并使尚书令赐以上尊酒十石，养牛一头。方进接读策书，只得服药而死。原来汉时故事，凡遇天地大变，天下大过，便都归咎在丞相身上。但因丞相地位尊贵，未便明白办罪，遂想得一法，要他自荆其法由皇帝使侍中一人，持节乘坐四白马之车，往赐丞相上尊酒十石，养牛一头，并颁策书告以殃咎。使者奉命前去，不啻一道催命符，早有人将此事告知丞相，丞相便早作预备。使者行至半通，尚未到来，丞相早已遣人告玻使者行到相府，开读策书，致了使命，回到宫门，尚未复奏，尚书便报闻皇帝，说是丞相病已不起，此是汉朝向来成例。如今成帝欲令方进当灾，便照着此法行事。
翟方进既死，成帝知他冤枉，不忍照着大臣有罪自杀之例办理，只当他平空病死，厚加恤赠。即日遣九卿策赠丞相高陵侯印绶，赐以御用葬具，使少府办理供给，所有相府梁柱栏槛遍行挂白。
成帝亲身临吊数次，一切礼仪恩赐，比较别个宰相为优，谥为恭候，使其长子翟宣袭爵。方进虽然枉死，身后丧葬却甚风光，都为成帝有意将他当灾，自觉过意不去，所以办理丧事一切加厚，希冀方进一死，便可塞了天变。谁知此种举动，毫无益处，方进死后，不过一月，成帝也就驾崩，身后竟无子嗣。未知以后如何，且听下回分解。
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