卫馞字伯玉，河东安邑人。高祖卫詗，汉明帝时因精于儒学自代郡征召，行至河东安邑死于途中，皇帝将他死的地方赐给他做安葬的墓地，子孙也就在此地安家。父亲卫觊，是魏尚书。卫馞十岁丧父，尽孝道超过常人。性格正直沉静善辨事理，以明智多识清廉公允而著称。继承了父亲的爵位阌乡侯。二十岁为魏尚书郎。当时魏法苛严，母亲陈氏为他担心，经卫馞自己请求，转徙为通事郎，又转为中书郎。当时权臣专政，卫馞在权臣之间周旋，不亲不疏，为傅嘏所看重，认为可比于春秋时的宁武子。在官位十年，以胜任职守被称赞，累迁至散骑常侍。陈留王即位，拜为侍中，持节到河北慰劳。因参与决定大事，增食邑户数。几年后转为廷尉卿。卫馞明习法理，每次处理讼狱，无论大小案件都能判得合情合理。
邓艾、钟会伐蜀时，卫馞以廷尉卿身份持节监督伐蜀军，执行镇西军司的权力，拨给士兵千人。平蜀以后，邓艾即承魏主旨意，封蜀君臣。钟会心怀不轨，利用邓艾专权的缺点，秘密与卫馞上奏邓艾在蜀作为。皇帝下诏用槛车将邓艾送往京城，钟会派遣卫馞先去逮捕邓艾。钟会认为卫馞兵少，想让邓艾杀掉卫馞，然后给邓艾加上罪名。卫馞知道钟会想害自己，然而又没有理由拒绝，即夜间来到成都，通知邓艾所统率的将领，说皇帝有诏逮捕邓艾，其余人一概不问。若到官军军营来的，爵位赏赐和原来一样，敢有不来者，诛灭三族。到鸡叫时，诸将都被卫馞召来，只有邓艾还在帐内。天亮开门，卫馞坐着使者的车，径直来到成都殿前。邓艾还在床上未起，父子一起被捕。邓艾部下将领谋划要救邓艾，各持兵器奔赴卫馞营前。卫馞不带卫兵出来迎接，假装为皇帝写好了表章，将罗列邓艾罪行上报，诸将信以为真，即退去。
不久钟会也到了，钟会请诸将胡烈等出来议事，趁机逮捕了他们，关押在益州官府，遂即发兵反叛。当时士卒思归，内外骚动，人情忧惧。钟会留住卫馞，商量对策，在木板上写上“欲杀胡烈等”几个字，举起来让卫馞看，卫馞不同意，两人因而互相猜疑。卫馞到厕所去，看到胡烈原来的给使，使他到三军中宣传，说钟会要造反。钟会逼卫馞决定大计，二人一夜未睡，各人将刀横放在膝上。外面诸军已暗地准备攻击钟会，因卫馞没有出去，不敢动手。钟会使卫馞出去慰劳诸军。卫馞心里很想出去，为消除钟会的疑虑，故意说：“您是三军之主，应亲自去慰劳。”钟会说：“您是监司，暂且先去，我随后出去。”卫馞便下了殿。钟会后悔使卫馞出去，使人呼唤卫馞转回。卫馞以头晕病发作推辞，并故意倒在地上。等走出阁门时，数十个使者又追来，卫馞到外面解舍，喝些盐汤，大量呕吐。卫馞平时身质瘦弱，便像得了重病，钟会派亲信和医生去探视，都说卧病不起，钟会因此便无所忌惮。天黑以后，殿门关闭，卫馞作檄文将钟会谋反事宣告于诸军。诸军本已打算举兵攻打钟会，于是黎明时，一齐向钟会进攻。钟会率左右士卒抵抗，被诸军击败。只有帐下数百人随着钟会绕殿奔走，全被诸军杀死。卫馞于是部署诸将，军心这才安定。
邓艾本营将士又追上押送邓艾的槛车，救出邓艾，转回成都。卫馞觉得与钟会共同陷害过邓艾，怕邓艾回成都后发生变故，又想独得杀钟会的功劳，于是派遣护军田续到绵竹，夜间在三造亭袭击邓艾，把邓艾和他儿子邓忠都杀了。当初邓艾进入江由时，因田续迟疑不进，准备处斩，以后又赦免了他。卫馞派田续杀邓艾时对他说：“这回可以报江由的耻辱了。”
灭蜀平叛以后，朝廷议论封卫馞。卫馞自以为平蜀是诸将帅的功劳，邓、钟二将专横跋扈，自取灭亡，自己虽出计献谋，而无拔旗斩将之功，坚决辞让不受封。最后授予使持节、都督关中诸军事、镇西将军等职衔。不久迁为都督徐州诸军事，镇东将军，增封..阳侯，以余爵封卫馞的弟弟卫实为开阳亭侯。
泰始初年(265～274)转为征东将军，晋爵为公，都督青州诸军事、青州刺史，加征东大将军、青州牧。在各任上都有政绩，又拜为征北大将军、都督幽州诸军事、幽州刺史、护乌桓校尉。到镇以后，上表设立平州，平州军事由卫馞兼管。当时幽、并二州东有乌桓，西有力微，一起危害边疆。卫馞离间二虏，使他们之间产生矛盾，于是乌桓投降而力微忧愁而死。朝廷嘉奖其功，封他的一个儿子为亭侯。卫馞请求封给弟弟，弟弟未受封而死。弟弟之子卫密受封为亭侯。卫馞六个儿子无爵，把爵位让给两个弟弟，受到远近人的称赞。卫馞多次要求入朝，入朝以后，武帝很好地宽待了他，不久又使他回镇。
咸宁初年(275～280)，征召回京拜为尚书令，加侍中。卫馞为人严肃而整齐，以法驾御下属，把尚书当作自己的助手，尚书郎当作属吏。学问渊博，擅长文艺，与尚书郎敦煌人索靖都善作草书，当时人称为“一台二妙”。汉末张芝也善草书，论书者以为卫馞得伯英之筋，索靖得伯英之肉。
太康初年(280～289)，迁为司空，侍中、尚书令不动。为政清廉，在朝野甚有声誉。武帝令卫馞第四子卫宣与繁昌公主为婚。卫馞以为自己出身士人庶族，婚对一向为平民，上表
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