赵王司马伦字子彝，宣帝的第九个儿子，母亲是柏夫人。曹魏嘉平初年(249)，封为安乐亭侯。五等制建立后，改封为东安子，拜谏议大夫。
武帝即位，封他为琅王牙郡王。因让散骑将刘缉收买工所的人打算盗窃御裘坐罪，廷尉杜友以法断刘缉弃市，司马伦应与刘缉同罪。有司奏司马伦爵位重又是亲属，不能连坐。谏议大夫刘毅反驳说：“王法赏罚，不论贵贱，然后才可以使礼制齐一刑典显明。司马伦明知御裘不同寻常，却不明白地告诉手下，本与刘缉同罪，可以按亲属和地位酌量减罪，而不能置而不问。应该按法律折中，如杜友所说。”武帝认为刘毅说的对，然而司马伦是自己亲叔父，所以下诏赦免了他。等到了封国，任东中郎将、宣威将军。咸宁年间(275～279)，改封为赵王，升为平北将军、都督邺城守事，任安北将军。元康初年(291)，迁为征西将军、开府仪同三司，镇守关中。司马伦用刑和奖赏失中，氐族羌族反叛，征召回京师。不久拜为车骑将军、太子太傅。与贾后及其母郭槐结交很深，谄媚侍奉中宫，贾后很亲信他。要求任尚书令，张华、裴危页坚决不同意。又要求当尚书令，张华、裴危页又不同意。
愍怀太子被废弃后，让他领右军将军。当时左卫司马督司马雅以及常从督许超，都曾侍奉东宫太子，二人为太子无罪被废而感伤，便与殿中中郎士猗等商量废贾后，复太子之位，因张华、裴危页不愿废贾后之志难改，难以与他们图谋，赵王伦执掌重要的兵权，性情又贪功冒进，可借他的力量成事，便劝说司马伦宠幸的臣子孙秀道：“中宫贾后凶狠嫉妒无道，与贾谧等人一起废了太子。现在国家没有嫡系继嗣，社稷危险了，大臣将会起事。而你名义上侍奉中宫，与贾后郭氏亲善，太子被废，都说你们参与了此事，一旦另起事端，灾祸一定会牵连到你们。为何不事先谋划一下呢？”孙秀同意了，告诉司马伦，司马伦采纳了这个意见。于是告诉通事史令张林以及省事张衡、殿中侍御史殷浑、右卫司马督路始，让他们当内应。事将要发起时，孙秀知道太子聪明，如果回到东宫，会与贤人谋及政事，估计自己必定不得志，便又劝司马伦说：“太子为人刚猛，不能为私事而干求请见。明公您一向侍奉贾后，时议都认为您是贾后的私党。现在虽然想为太子建大功，可太子心有宿怨，一定不会对您增加赏赐了。会说为百姓之望所逼迫，将功折罪罢了。这是招致灾祸的办法。现在暂且缓慢行事，贾后必定会加害太子，然后废弃贾后，既为太子报仇，又足以立功，哪只是避免灾祸呢？”司马伦听从了他的意见。孙秀便稍稍泄漏废贾后复太子之位的计策，让贾谧的同党大都知道。司马伦、孙秀于是劝贾谧等人及早杀死太子，以杜绝众人之望。
太子遇害之后，司马伦、孙秀的谋划更厉害，而司马雅和许超怕以后致祸，对以前的计谋反悔，便托辞有病。孙秀又告诉右卫亻次飞督闾和，闾和依从了，约定四月三日夜晚三更一刻，以鼓声为号。到了约定的时间，便假诏敕令三部司马道：“中宫与贾谧等人杀了我太子，现在让车骑进入废除贾后。你们都应听从命令，赐爵为关中侯。不听命的，诛灭三族。”于是众人都听从命令。司马伦又假诏开门晚上入宫，把军队陈列在路南，派翊军校尉、齐王司马礒带领三部司马一百人，打开宫门进入。华林县令骆休为内应，迎惠帝驾临东堂。于是废贾后为庶人，把她囚禁在建始殿。拘捕吴太妃、赵粲以及韩寿的妻子贾午等人，交付行刑司考究查实。下诏告知尚书废贾后之事，并拘捕贾谧等人，召集中书监、侍中、黄门侍郎、八坐等人都连夜入殿，逮捕张华、裴危页、解结、杜斌等人，在殿前诛杀了他们。尚书开始怀疑诏书有诈，郎师景露出手版上奏请求皇帝手诏。司马伦等人认为败坏众人情绪，斩首示众。第二天，司马伦坐于端门，屯兵向北，派尚书和郁持节把贾庶人送到金墉。杀赵粲叔父中护军赵浚以及散骑韩豫等，朝廷内外的官员多被罢免。司马伦不久又假诏自己任命持节、大都督、督中外诸军事、相国，侍中、赵王如故，完全依照司马懿辅佐魏国的办法，设置左右长史、司马、从事中郎四人，参军十人，掾属二十人，军队一万人。任他的大儿子散骑常侍司马罶领冗从仆射；儿子司马馥任前将军，封为济阳王，司马虔为黄门郎，封为汝阴王，司马诩是散骑侍郎，封为霸城侯。孙秀等所封都是大郡，兼有兵权，文武官封侯的几千人，百官都听令于司马伦。
司马伦平素才能平庸，没有智慧计策，又为孙秀所制，孙秀的威权显扬于朝廷，天下都侍奉孙秀而无求于司马伦。孙秀起自于琅王牙小吏，累官于赵国，以谄媚显达。执掌国家大权后，便恣肆于施奸谋，多杀忠臣良将，以逞私欲。司隶从事游颢与殷浑有隔阂，殷浑引诱游颢的家奴晋兴，让他伪告游颢有篡逆打算。孙秀不仔细察问，便拘捕了游颢和襄阳中正李迈，把他们杀了，厚待晋兴，任命为己部曲督。前卫尉石崇、黄门郎潘岳都与孙秀有隔阂，一并被杀。于是京城中的君子不以其生存为乐了。
淮南王司马允、齐王司马礒认为司马伦骄纵僭位，内心怀有不平之意。孙秀等人也深以为忌，便让司马礒出镇许，收
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