是有陶侯，荆州就会丢掉啊。周伯仁刚到位，就被贼兵击败，不知道他怎么能当刺史？”王贡说：“我们荆州正值多难之时，非陶龙骧来治理不可。”王敦同意了，即上表拜陶侃为使持节、宁远将军、南蛮校尉、荆州刺史，管领西阳、江夏、武昌等郡，镇于沌口，又移到沔江。遣朱伺等人征讨江夏乱贼，消灭了他们。贼寇王冲自封为荆州刺史，占据江陵。王贡回到竟陵，假借陶侃的命令，以杜曾为前锋大督护，进军杀了王冲，收降了他的部下。陶侃召杜曾前往，杜曾未到，王贡害怕假传命令的事会获罪，就和杜曾一起反叛了。王贡在沌阳向陶侃的参军郑攀发起攻击，打败了郑攀，又在沔口打败了朱伺。陶侃准备移师退于氵员中，部将张奕已生反叛之心，不怀好意地对陶侃说：“敌兵将至时移动军队，恐怕对大家不利。”陶侃被此言迷惑，按兵不动。不多时，贼兵到达，陶侃结果被贼兵打败。敌兵钩住了陶侃乘坐的战船，情况相当危急，逃上小船。朱伺奋力苦战，才得以脱险。张奕竟投奔了贼军。陶侃因这次失败被免去官职。王敦上表请陶侃以布衣身份仍领其职权。陶侃再次率领周访等部将进兵入湘，使都尉杨举为先驱，攻击杜..，打败了他，屯兵于城西。陶侃部下佐史致辞于王敦说：“州将陶使君孤直超群，从寒微到显著，都是由于忠诚公允，多有功效。出仕南夏，辅佐征南将军刘弘，前战张昌，后敌陈敏，陶侃以一..偏师，独当大敌，战无不胜，攻无不克，使群寇败走。近来王如作乱于北，杜..发难于南，两位征南将军皆失利退走，一州军民星散逃亡，其他郡县，土崩瓦解。陶侃以礼招聚逃亡之人，以德怀柔安抚远近百姓，投奔他的民众，如子女趋奔父母，前后不断。他奉承旨令，独守危境，他人去而己不动摇，他处人离而己处人聚。往年统领人马，径直逼近湘城，志凌云霄，神机独断。只是因军少粮缺而未能取胜，然而已使杜..畏惧。退回夏口后不到两天，建平郡流民纷纷遇贼即叛。陶侃又挥师溯流西进，消灭丑类，这才使国家西门无忧，朝廷城防无患，这都陶侃的功绩啊！英明的将军如可怜我们荆楚之人，救民于涂炭之境，就让陶将军统领残余之众，使寒者有衣穿，饥者有饭吃，那么人人相庆，就像寒冷的人披上棉衣一样感到温暖啊。当时我们处于孤危的江滨，地势又不险要，不是孤军能够固守的，因此欲迁高处，以避其锋芒。然而叛军轻骑抢先到达，大军随后逼近，陶侃激战数日，斩杀敌人将帅。敌兵凶狠狂暴，如犬羊相结，蜂拥而至力进攻。陶侃以忠臣之节，义无反顾，披坚持锐，身先士卒，将士们奋勇冲杀，无不听命。当时我军伤亡惨重，敌军轮番上阵，交替进攻。陶侃以一支孤军，力不能支，只好便宜行事，保全实力以图日后再举。而主事者怪罪陶侃，重加贬谪。陶侃他性格谦和，功成身退现在他辞去以前授予他的官爵职位，唯恐迟缓不及时。这对我们区区小吏倒无甚要紧，但只怕于内不合情理，于外会导致失败，失之毫厘，差之千里，将使荆蛮叛离，西隅不守，唇亡齿寒，贼寇侵逼就更放肆了。”王敦于是上奏请朝廷恢复陶侃官职。
杜..部将王贡带三千精兵，出武陵江，诱骗五溪夷人相助，以舟船水师截断官军通道，直逼武昌。陶侃派郑攀及伏波将军陶延连夜进军巴陵，出奇兵攻其不备，大败王贡之军，斩首千余级，归降者达万人。王贡只好退回湘城。贼军内部产生了矛盾，杜..因怀疑张奕而杀了他，贼众都不自安，降者日益增多。王贡又来挑战，陶侃在远处对他说：“杜..为益州吏，盗用国库钱财，父亲死了竟不奔丧。你本是好人，为何要跟随他胡为呢？天下难道有善终的叛贼吗！”王贡开始将脚横架在马背上，一副傲然无礼的样子，陶侃说罢，王贡肃然放下脚来端坐，神色言辞显得很恭顺。陶侃知道他可以改变，再次予以说服，并截下头发起誓，王贡终于归顺了。杜..败退而去，陶侃大军攻克长沙，俘获了杜..部将毛宝、高宝、梁堪而还。
王敦非常忌妒陶侃之功。陶侃要返回江陵，准备向王敦告辞，皇甫方回和朱伺等人劝谏，以为不能前往。陶侃不听，王敦果然留住他不让离开，降职为广州刺史、平越中郎将，让王訥任荆州刺史。陶侃在荆州的僚属请求王敦留下陶侃，王敦发怒，不许。陶侃部将郑攀、苏温、马鯭等将领不愿南下广州，就到西边迎来杜曾以抵制王訥。王敦认为郑攀这样干是奉陶侃的旨意，穿上铠甲手持兵器，想要杀掉陶侃，进退往复好几次还是拿不定主意。陶侃严肃地说：“使君雄毅果断，能裁决天下事，今天怎么这样犹豫不决。”便起身入厕。谘议参军梅陶、长史陈颁对王敦说：“周访和陶侃为姻亲，如同一左一右两支手，哪有砍他左手而右手不来帮忙的。”王敦这才作罢，于是设宴为陶侃饯行。陶侃连夜出发。王敦又留下他儿子陶瞻为参军。陶侃到达豫章，见到周访，流着泪说：“若不是有你作外援，我性命难保。”陶侃继续前进到达始兴。
先前，广州人背叛刺史郭讷，迎长沙人王机为刺史。王机又派人拜见王敦，请求管领交州，王敦答应了，而王机又未前往。当时杜弘占据临贺，王机请求投降，并劝杜弘夺取广州，杜弘于是和温邵及交州秀才刘沈一起谋反。有人劝陶侃暂时停留在始兴，观察形势待机而动，陶侃不听，直达广州。杜弘派使者来诈降，陶侃识破了他们的计谋，先从封口调来发石车。一会儿杜弘率领轻兵而至，一看陶侃早作好了准备只好退回，陶侃乘机追击，打败了杜弘军，在小桂捉住了刘沈。又派部将许高讨伐王机，杀了他并把首级送往京师。诸将皆来请求乘胜进军，攻打温邵，陶侃笑着说：“我现在已是威名显赫，何必再动刀兵，只需一纸布告就可解决。”于是下书告谕，温邵害怕撤走，追兵在始兴抓住了他。陶侃以这次的战功封为柴桑侯，食邑增至四千户。
陶侃在州府中无事的时候，常常早上将一百块大砖搬出厅外，下午又搬进厅内。有人问他为什么这样干，他说：“我正要致力中原，太优逸闲适了，恐怕难当大任。”他就是这样劳其筋骨以励其志。
大兴初年(318)，陶侃晋号为平南将军，不久又加都督交州军事。当王敦举兵反叛时，元帝下诏陶侃以本官兼领江州刺史，再转任都督、湘州刺史。王敦得势后，上表使陶侃官复原职，加散骑常侍。当时交州刺史王谅被贼将梁硕劫持，陶侃派部将高宝攻击并消灭了他，于是任陶侃为交州刺史。以先后之功，封次子陶夏为都亭侯，陶侃进号征南大将军、开府仪同三司。及王敦叛乱平定以后，陶侃迁为都督荆、雍、益、梁州诸军事，领护南蛮校尉、征西大将军、荆州刺史，其他职衔如故。荆楚民众莫不相庆。
陶侃性聪明敏捷，勤于吏职，恭敬好礼，严守人伦。终日正襟危坐，军中事务，千头万绪，没有丝毫遗漏，远近来往书札，无不亲自起草答复，下笔如流，未有停滞。迎送宾客不分亲疏，门前客人不断。他常对人说：“大禹是圣人，尚且惜寸阴，至于普通人，应当惜分阴，怎么能图安乐醉于荒戏游玩之中呢？活着于世无益，死后不留名声，这是自暴自弃。”部将有的人闲谈游戏而荒废职事，陶侃命令将其酒器、赌具都投入江中，并鞭打吏将，对他们说：“樗..赌博是牧猪奴的游戏，《老子》、《庄子》浮华不实，不是先王的明法正言，实不可行。君子当正其衣冠，振其威仪，那有蓬乱着头发来培养声望还自称豁达的人。”有送礼物给他的，都要询问来由，若是自己出力得来的，即使礼物轻微也很高兴，回赠的东西更多。若这礼物来路不正，则严厉斥责，决不收取。有一次出游，见一人手持一把未成熟的稻穗，陶侃问他说：“拿这做什么用？”那人说：“路上看见了，随手就摘了几支。”陶侃大怒说：“你不种田，竟随意糟塌庄稼。”把他绑起来打了一顿。这样一来，百姓们乐于勤耕，生活逐渐富裕起来。当时在造船，废弃的木屑和竹头都派人收管起来，别人都不知有何用。后来一次举行元旦聚会，积雪始晴，厅外余雪犹湿，于是用木屑来铺地。及桓温伐蜀时造船，又以陶侃保存的竹头做船钉。他考虑问题慎密细微，皆如此类。
苏峻作乱时，京城被叛贼所占领，陶侃的儿子陶瞻为贼所害。平南将军温峤邀陶侃一起同赴朝廷勤王。当初明帝驾崩时，陶侃不在接受遗诏委托大事的重臣之列，深为遗憾，他答复温峤说：“我是在外守边的战将，不敢超越自己的职分。”温峤坚决要求他出兵，并推举他为盟主。陶侃这才派遣督护龚登率兵来会温峤，随后又将龚登追回。温峤在书信中以苏峻杀害陶瞻的事来激怒他，陶侃的妻子龚氏也力劝陶侃出兵，于是才戎服登舟而行，昼夜兼程，连陶瞻的丧礼也未参加。五月，和温峤、庾亮等人齐会在石头城下。诸军就要展开决战，陶侃认为贼兵强盛，不可硬攻，当等待时机以智而破之。几次出战都未能取胜，诸将请求在查浦修筑营垒，而监军部将李根则建议在白石修营垒，陶侃不同意，他说：“如果筑垒不成，就追究你。”李根说：“查浦地势低下，又处在水南，只有白石地形险要坚固，可容纳数千人，不利于敌人进攻，是消灭敌人的好办法。”陶侃笑着说：“你真是一员良将。”于是采用了李根的建议，连夜修造，天亮已成。敌人看到新建成的营垒，大为惊恐。贼兵进攻大业营垒，陶侃准备救援，长史殷羡说：“若派人去救大业，陆地步战我们不如苏峻，则大事难成。现应该急攻石头城，苏峻必会救援，这样大业就解围了。”陶侃听从了殷羡的建议，苏峻果然丢下大业来支援石头城。诸路义军和苏峻战于陈陵之东，陶侃的督护竟陵太守李阳部将彭世在阵上斩了苏峻，敌军大乱。苏峻之弟苏逸收聚了残兵，陶侃与诸军在石头城斩了苏逸。
当初，庾亮年少时就有高名，以明穆皇后兄长的身份受元帝临终托付重任，苏峻叛乱，庾亮有一定的责任。石头城平定后，庾亮担心陶侃要追究他，于是听温峤的安排，拜见陶侃当面谢罪，陶侃马上阻止他说：“庾元规难道要拜陶士行吗？”王导进入石头城，要持以前的符节，陶侃讥笑他说：“苏武的符节怕不是这个样子吧。”王导感到惭愧，让人把符节遮盖起来。
陶侃回到江陵，不久就被任命为侍中、太尉，加羽葆鼓吹，封为长沙郡公，食邑三千户，赐绢八千匹，加都督交、广、宁七州军事。因江陵离京师偏远，于是移镇巴陵。派遣谘议参军张诞讨伐五溪夷人，征服了他们。
当时后将军郭默伪造诏命，暗杀了平南将军刘胤，窃据了江州。陶侃知道后说：“郭默一定是伪造了诏书。”派将军宋夏、陈修率兵守住湓口，自己亲率大军随后进发。郭默派人送来歌妓婢女和百匹绢，伪造皇帝的手诏呈送给陶侃。部下的参将佐吏们都来劝谏说：“郭默如果没接到皇帝的诏书，怎敢做这样的事。我们要进军讨伐，最好等到朝廷有诏书的确切消息后行动。”陶侃严厉地说：“皇帝年幼，还处在怀抱之中。况且刘胤一直受到朝廷的信任和尊重，虽然管领一方才能有些欠缺，也不至于要处以极刑。郭默素来枭勇，常有掠杀的暴行，因为国家大乱刚平，为政比较宽松，所以他欲乘机横行。”于是派使者赴京上表请求讨伐郭默。他给王导写信说：“郭默杀了州刺史，就让他任刺史，要是他杀了宰相，难道也让他任宰相吗？”王导回答说：“只因为郭默占据了京师上游的有利地形，又有战船和现成的军用物质，所以我们只好暂时容忍不究，让他先有其地。有一个月的暗中准备，你的大军到达后，便可相继赴敌进剿。这是遵养时晦之计以定大事呀。”陶侃看信嘲笑说：“什么遵养时晦，这是遵养时贼。”陶侃大军到达后，郭默的部将宗侯绑了郭默父子五人和部将张丑前来投降，陶侃杀了郭默等人。郭默在中原时，多次与石勒作战，石勒的部下都害怕他，听说陶侃兵不血刃就擒拿了郭默，更加敬畏陶侃。苏峻的部将冯铁杀了陶侃的儿子后投奔了石勒，石勒让他任戍将。陶侃把事情真相告诉了石勒，石勒就杀了冯铁。朝廷下诏陶侃领江州刺史，都督江州军事，部下增设左右长史、司马、从事中郎四人，掾属十二人。陶侃领兵回到巴陵，再移镇武昌。
陶侃任命张夔之子张隐为参军，范逵之子范珧为湘东太守，以刘弘曾孙刘安为掾属，上表褒赞梅陶。凡是他微贱时受过别人的恩惠，哪怕是一餐饭也必定报答。
陶侃派遣其子陶斌和南中郎将桓宣西伐樊城，石勒部将
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