高赹字昭玄，一名敏，自称是渤海..人。祖先因在北部边疆做官，死在辽东。曾祖父高詗，太和中从辽东回到魏国，官至卫尉卿。祖父孝安，曾任兖州刺史。
..父高宾，出仕东魏，官居谏议大夫。大统六年(540)，为避谗害弃官投奔西魏，独孤信用高宾为幕僚，赐姓独孤氏。独孤信被杀害，高宾和妻子儿女被徙于蜀。隋文献皇后因为高宾是她父亲的旧属，常常出入于高宾家中。高宾在政事上很机敏，外事果断。赐武阳县伯爵，历任齐公宇文宪府长史、骠骑大将军、开府仪同三司、襄州总管府司录，死于襄州。及高赹显贵后，开皇年间，追赠礼部尚书、武阳公，隘号为简。
高赹自幼聪明敏捷，有大器量，学涉文史，特别擅长辞令。当初，高赹孩提时，家有柳树，高约百尺，宛如伞盖。家乡父老们说“：这一家要出大贵人。”十七岁那年，周齐王宇文宪任命他为记室。袭父爵为武阳县伯，又升任内史下大夫。因平定齐国有功，晋升为开府。
隋文帝执政，平时就知道高赹精明强干，熟悉军事，智多谋广，想要把高赹召入自己府中。派遣邗公杨惠向高赹说明这种意思，高赹得旨后十分高兴，说：“愿效犬马之劳。即使杨公的事不能成功，也不怕灭族之祸。”于是任隋文帝府司录。这时，长史郑译、司马刘窻，都因奢侈纵欲被疏远，文帝更加中意高赹，视为心腹，尉迟迥起兵作乱，文帝令韦孝宽领兵讨伐，大军到了河阳，就没有人敢打头阵了。文帝因诸将不和，命令崔仲方监军，仲方因父亲在山东就推辞了。这时，高赹见刘窻、郑译等人都没有去的意思，就主动请命，正合文帝的意思。高赹受命出发，派人向母亲辞行说：“忠孝不能两全，儿上路时很悲痛。”到了军中，令人在泌水上建桥，贼兵在上游放下水阀，高赹事先令人用堵水的土袋防备。过河之后，焚烧浮桥，率兵力战，大破尉迟迥军。从军中回京，侍宴于卧室中，文帝撤掉御用的帷帐赐给高赹。擢升为柱国，改封为义宁县公，改任丞相府司马，更加得到文帝的信任。
文帝受禅即位，任命高赹为尚书左仆射、纳言，晋爵为渤海郡公。朝臣没有人能和他相比，文帝常常称他为独孤，而不称其名。高赹佯装避讳权势，上表请求辞职，位居苏威之下。文帝想成就他的美名，解除了高赹的仆射之职。过了几天，文帝说：“苏威高居前朝，高赹能够举荐贤才。我听说举荐贤才应该受到很高的奖赏，怎么能够让他辞官呢！”于是令高赹官复原职。很快又拜任左卫大将军。仍兼原职。突厥屡屡侵犯边境，为害边民，诏令高赹镇守边关。还朝时，赐马百匹，牛羊数千。兼任新都大监，朝迁制度多出自高赹。高赹每次朝见都坐在朝堂北边的槐树下，那棵槐树不成行列，有司准备把它砍伐掉。文帝特意命令不要砍伐，留下来给后人做个示范。文帝就是这样看重高赹。又升任左领军大将军，仍兼原职。母丧，为母守丧辞职，过了二十天，文帝令其复职处理事务，高赹痛哭流涕，推辞谦让，未获允许。
开皇二年(582)，长孙览、元景山等领兵讨伐陈国，文帝令高赹节制调度诸军。适逢陈宣帝死，高赹因为有不伐丧之礼，请求班师。萧岩叛乱，诏令高赹安抚江汉之地，深得人心。文帝曾经问高赹攻取陈国的方略，高赹说：“江北地寒，收获的时间迟；江南气候热，水田热的早。计算江南收获的季节，稍稍调集一些人马，虚张声势，假装进攻之势。陈兵必定屯兵防守，足可以误其农时。他们把兵聚集起来之后，我方就解甲归田，再三这样，陈兵习以为常。之后我方再调集兵力，他们必定不相信我方会进攻，在他们正在犹豫不决的时候，我方派大兵渡江，登陆作战，士气更加高涨。再说，江南土层浅，房屋多是用竹子茅草搭起的，储存食物，都不用地窖。秘密派遣人渡江，借风放火，等他们修建好后，再放火焚烧。这样做的话，用不了几年，江南的财力就会耗尽了。”文帝采用高赹的计谋，陈国因此更加穷困。
九年(589)，晋王杨广率师大举伐陈，用..为元率府长史，三军的行动皆由高赹裁断。陈国既平，晋王想纳陈后主宠姬张丽华。高赹说：“武王灭殷，杀掉妲己。如今平定陈国，不应该取张丽华。”就下令斩之，晋王很不高兴。大军还朝，因功加上柱国，晋爵为齐国公，赏赐丝帛九千段，确定食禄千乘县一千五百户。文帝犒劳他说：“公伐陈之后，有人说公要造反，朕已经把他杀了。君臣和睦，不是小人能离间得了的。”高赹又一次辞职，诏令不许。
此后，右卫军庞晃和将军卢贲等人，前前后后在文帝面说高赹的不是。文帝大怒，把他们都贬黜了。文帝于是对高赹说“：独孤公像铜镜一样，每磨一次，都更加明亮。”不久，尚书都事姜晔、楚州行参军李君才一起奏称水旱不调，罪过在于高赹，请求废黜，二人皆获罪免职。文帝和高赹更为亲密。文帝巡幸并州，留高赹守京师。还朝后，赐高赹缣五千匹，行宫一所作为庄舍。其夫人贺拔氏病死，文帝常遣使问讯不绝。文帝亲自到高赹宅第，赐钱百万，绢万匹，又赐给一匹千里马。文帝曾平静地命高赹和贺若弼说一说平定陈国之事，高赹说：“贺若弼先献十条计策，后来又在蒋山苦战
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