儿科用药非临床安全性研究

第一章

儿科学及儿科用药的发展历程 001

一、 我国儿科学的起源与发展 002

二、 西医儿科学的起源与发展 006

三、 我国儿科学的中西医结合 006

四、 我国儿科学重视用药安全 007

第二章

儿科用药不良反应及历史教训 009

第一节 · 儿科用药临床不良反应 011

一、 临床上儿科用药不规范问题 011

二、 儿童发生药物不良反应的易感因素 013

三、 儿科用药成人化的不良后果 014

四、 儿科用药常见的不良反应 014

第二节 · 儿科用药历史教训 018

一、 国外重大的儿科用药历史教训 018

二、 国内重大的儿科用药历史教训 021

第三节 · 儿科用药不良反应警示 023

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第三章

儿科用药研究中的监管和伦理 031

第一节 · 儿童用药的政府监管和实施策略 033

一、 WHO儿童用药监管政策的演变 033

二、 美国儿童用药监管政策和措施 034

三、 欧盟儿童用药监管政策和措施 039

四、 日本儿童用药监管政策和措施 043

五、 韩国儿童用药监管政策和措施 046

六、 我国儿童用药监管政策和措施 047

第二节 · 儿科用药临床试验中的伦理问题 058

一、 新生儿用药临床试验中的伦理问题 058

二、 儿科用药临床试验中的伦理学考量 062

三、 儿科用药临床试验的具体伦理问题 065

第四章

常见幼龄实验动物及儿童发育生理特征 071

第一节 · 儿童生长发育及生理特征 072

一、 儿童生长发育的特点 072

二、 儿童的生理特点 075

三、 儿童发育药理学的特点 076

第二节 · 常用幼龄实验动物生长发育及生理特征 079

一、 小鼠 079

二、 大鼠 082

三、 豚鼠 084

四、 兔 086

五、 犬 093

六、 非人灵长类动物 095

七、 小型猪 097

第三节 · 常见幼龄实验动物不同种属器官的发育时间 105

一、 雌性生殖系统的发育标志 105

二、 大鼠青春期前后生殖器官的组织学变化 106

三、 雄性生殖系统的发育与成熟 108

四、 各种属间肾脏解剖和功能发育比较 113

五、 各种属间骨骼生长与发育比较 117

第四节 · 常见幼龄实验动物生理和生化指标的背景数据 129

第五章

儿科用药非临床安全性研究的宏观思考 173

一、 开展儿科用药非临床安全性评价的本质 174

二、 开展幼龄动物非临床安全性评价的意义 174

三、 儿童与成人对同一种药物敏感性的差异 177

四、 儿科用药非临床安全性研究的宏观策略 180

第六章

用于儿科用药非临床安全性研究的常见幼龄实验动物 183

第一节 · 用于发育毒性研究的啮齿类幼龄实验动物和兔的发育特征与基本指标 184

第二节 · 用于发育毒性研究的幼龄比格犬发育特征与基本指标 190

第三节 · 用于发育毒性研究的非人灵长类幼龄实验动物发育特征与基本指标 196

第四节 · 用于发育毒性研究的幼龄小型猪发育特征与基本指标 201

第七章

儿科用药非临床安全性研究的设计方案 207

第一节 · 幼龄实验动物非临床安全性研究方案设计原则 209

一、 一般发育毒性筛选研究 209

二、 围产期毒性结合幼龄实验动物整体发育毒性研究 213

三、 靶器官发育毒性研究 214

第二节 · 离乳前给药的幼龄实验动物研究分组常见方案 221

一、 幼龄实验动物分组的关注点 221

二、 幼龄大鼠的分组方案 223

三、 幼龄犬的分组方案 225

第三节 · 幼龄实验动物非临床安全性研究的指标 227

一、 种属选择 227

二、 剂量设计 229

三、 给药起始时间 229

四、 给药途径 230

五、 给药频率和持续时间 232

六、 给药体积 232

七、 样本数量 235

八、 观察指标 236

九、 结果描述与统计分析 248

十、 讨论与结论 249

结语 250

第八章

儿科用药非临床药代动力学与毒代动力学研究 253

一、 药代动力学和毒代动力学的概念 254

二、 幼龄和成年动物毒代动力学差异 255

三、 幼龄动物药代动力学生物学特征 255

四、 药代动力学特征年龄依赖性差异 260

五、 年龄依赖性动力学特征研究案例 265

六、 儿科用药动力学研究挑战与对策 267

结语 268

第九章

利用幼龄大鼠开展儿科用药非临床安全性研究的案例 273

第一节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳SD大鼠静脉注射安全药理学试验 275

第二节 · 儿科用中药注射液AAA离乳前SD大鼠静脉注射安全药理学试验 295

第三节 · 儿科用中药口服液BBB刚离乳SD大鼠单次给药毒性试验 327

第四节 · 儿科用复方中药CCC离乳前SD大鼠灌胃单次给药毒性试验 334

第五节 · 儿科用复方中药擦剂DDD刚离乳SD大鼠重复给药毒性伴随毒代动力学和局部

刺激性试验 344

第六节 · 儿科用中药注射液EEE离乳前SD大鼠重复注射毒性试验 419

第七节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳SD大鼠体外溶血试验 475

第八节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳豚鼠静脉注射主动过敏试验 485

第九节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳SD大鼠静脉注射被动过敏试验 495

第十节 · 儿科用中药注射液AAA离乳前SD大鼠静脉注射被动过敏试验 505

第十章

利用幼龄比格犬开展儿科用药非临床安全性研究的案例 519

第一节 · 儿科用中药注射液EEE刚离乳比格犬静脉注射安全药理学试验 520

第二节 · 儿科用中药注射液EEE离乳前比格犬静脉注射安全药理学试验 532

第三节 · 儿科用中药注射液EEE刚离乳比格犬静脉注射单次给药毒性试验 547

第四节 · 儿科用中药注射液EEE离乳前比格犬静脉注射单次给药毒性试验 554

第五节 · 儿科用中药注射液EEE刚离乳比格犬静脉滴注4周重复给药毒性试验 561

第六节 · 儿科用中药注射液EEE离乳前比格犬静脉滴注4周重复给药毒性试验 637

第七节 · 儿科用中药注射液AAA刚离乳比格犬体外溶血试验 710

附 录 721

附录一 · 儿童用药量计算方法 722

附录二 · 各种属发育时间表 724

附录三 · 用于幼龄动物研究的各种哺乳动物的主要优缺点 742