中国兽药研究与应用全书：兽药安全性与有效性评价

第1章兽药安全性和有效性评价概述1

1.1兽药安全性评价3

1.1.1兽药安全性和有效性相关指导原则概述4

1.1.2兽药安全性评价内容8

1.2兽药有效性评价17

1.2.1证明有效性可能需要的试验项目18

1.2.2VICH有效性指导原则概述19

1.2.3EMA/FDA有效性指导原则概述26

参考文献30

第2章兽药安全性评价的一般毒性试验31

2.1急性毒性试验32

2.1.1基本概念及试验目的32

2.1.2急性毒性试验设计33

2.1.3急性毒性评价42

2.2蓄积毒性试验44

2.2.1基本概念及试验目的44

2.2.2蓄积毒性试验方法44

2.2.3蓄积毒性评价47

2.3亚慢性和慢性毒性试验47

2.3.1基本概念及试验目的47

2.3.2亚慢性毒性试验设计48

2.3.3慢性毒性试验设计52

2.3.4亚慢性和慢性毒性评价55

参考文献57

第3章兽药安全性评价的特殊毒理学试验58

3.1遗传毒性试验59

3.1.1DNA结构与细胞遗传学59

3.1.2体外遗传毒性试验64

3.1.3体内遗传毒性试验68

3.1.4遗传毒性标准试验组合原则70

3.2致癌试验71

3.2.1材料与方法71

3.2.2试验步骤72

3.2.3数据处理与分析74

3.2.4结果评价74

3.2.5注意事项75

3.3生殖与发育毒性试验75

3.3.1引言75

3.3.2试验设计80

3.3.3结果评价84

3.3.4注意事项85

3.4药物刺激性、过敏性和溶血性试验85

3.4.1概述85

3.4.2刺激性试验85

3.4.3过敏性试验91

3.4.4溶血性试验93

参考文献94

第4章兽药安全性评价中的体外试验技术95

4.1细菌回复突变试验（Ames试验）96

4.1.1试验目的和原理96

4.1.2试验方法和步骤96

4.1.3试验结果与评价100

4.2体外哺乳类细胞微核试验101

4.2.1试验目的和原理101

4.2.2试验方法和步骤102

4.2.3试验结果与评价106

4.3体外哺乳类细胞染色体畸变试验106

4.3.1试验目的和原理106

4.3.2试验方法和步骤106

4.3.3试验结果与评价110

4.4体外哺乳类细胞TK基因突变试验110

4.4.1试验目的和原理110

4.4.2试验方法和步骤111

4.4.3试验结果与评价115

4.5其他体外试验116

4.5.1体外哺乳类细胞HGPRT基因突变试验116

4.5.2药物溶血性研究120

参考文献123

第5章兽药的剂型、给药途径和给药剂量设计124

5.1引言125

5.2机制125

5.2.1局部作用126

5.2.2吸收和分布126

5.2.3代谢128

5.3常见给药途径129

5.3.1皮肤给药129

5.3.2注射给药130

5.3.3内服给药130

5.3.4其他途径给药131

5.4受试物的剂型131

5.4.1经皮给药制剂131

5.4.2内服剂型134

5.4.3非肠道给药剂型140

5.5给药量的计算143

5.5.1传统的剂量滴定试验143

5.5.2PK/PD方法计算给药剂量144

5.5.3给药剂量的换算145

5.6赋形剂和辅药145

5.6.1辅料及附加剂概述145

5.6.2液体制剂的辅料146

5.6.3固体制剂的辅料147

参考文献148

第6章免疫毒理学在兽医开发中的应用149

6.1引言150

6.2免疫系统概况151

6.2.1免疫系统152

6.2.2免疫系统的组成152

6.3免疫毒性效应155

6.3.1免疫抑制155

6.3.2免疫刺激158

6.4免疫系统的评价159

6.4.1免疫病理学评价160

6.4.2体液免疫161

6.4.3细胞免疫162

6.4.4非特异性免疫162

6.4.5变态反应163

6.4.6宿主抵抗力试验164

6.4.7免疫毒理学评价的替代方法164

参考文献166

第7章兽药评价中的药代、毒代动力学167

7.1房室模型与非房室模型168

7.1.1房室模型的基本概念168

7.1.2非房室模型的概念175

7.1.3统计矩的基本概念175

7.2非线性药代、毒代动力学176

7.3生物利用度、生物等效性及生物类似物评价177

7.3.1药物制剂生物利用度研究和生物等效性评价的意义177

7.3.2药物制剂生物等效性评价和临床评价之间的关系177

7.3.3生物利用度研究和生物等效性评价的主要参数178

7.3.4影响生物利用度的因素178

7.3.5生物利用度的分类178

7.4群体药代、毒代动力学模型179

7.4.1群体药动学的概念179

7.4.2群体药动学参数的估算方法分类180

7.4.3适用范围181

7.5手性药物的药代动力学184

7.5.1手性药物的吸收过程185

7.5.2手性药物的分布过程186

7.5.3手性药物的代谢过程187

7.5.4手性药物的排泄过程189

7.5.5手性转化190

7.6临床前药代、毒代与临床药代动力学试验191

7.6.1兽药临床前药代试验191

7.6.2药代动力学与毒代动力学194

7.6.3兽用化学药物临床药代动力学试验194

7.7种属间比例定量外推和低剂量外推197

7.7.1种属间比例定量外推197

7.7.2低剂量外推200

参考文献202

第8章兽药MRL与休药期制定203

8.1兽药MRL的制定204

8.1.1最大无作用剂量206

8.1.2健康指导值的制定206

8.1.3危害特征描述206

8.2兽药残留检测方法介绍和方法开发211

8.2.1简介211

8.2.2样品前处理技术211

8.2.3理化分析方法216

8.2.4兽药残留检测方法开发和验证217

8.2.5LC-MS/MS残留确证检测方法举例224

8.3食品动物休药期的制定232

8.3.1简介232

8.3.2残留消除试验与休药期的确定232

8.3.3休药期的影响因素237

8.3.4家畜/家禽可食组织中药物残留消除试验与休药期制定238

8.3.5奶中药物残留消除试验与弃奶期的制定240

8.3.6蛋中药物残留消除试验与弃蛋期的制定241

8.3.7水产动物可食组织中药物残留消除试验与休药期的制定242

8.3.8小结243

参考文献243

第9章兽药靶动物安全性评价245

9.1毒性病理学246

9.1.1概述246

9.1.2毒性病理学常规技术265

9.1.3毒性病理学特殊技术267

9.2兽药靶动物安全271

9.2.1概述271

9.2.2试验设计272

9.2.3临床病理学分析273

9.2.4组织病理学分析274

9.2.5免疫病理学分析277

9.3兽药特殊靶动物安全280

9.3.1泌乳动物乳房刺激性试验280

9.3.2对繁育食品动物生殖安全性评估281

9.3.3对产蛋鸡生殖能力和产蛋能力的评估282

参考文献282

第10章兽药临床有效性评价283

10.1临床试验的设计原则284

10.1.1临床试验方案的设计与撰写284

10.1.2药物临床试验的质量保证和数据管理287

10.2消化系统疾病兽药临床试验的一般考虑293

10.2.1试验目的294

10.2.2适应证的确定和受试动物的选择294

10.2.3样本量294

10.2.4对照组294

10.2.5研究终点295

10.2.6有效性评价295

10.2.7安全性评价295

10.2.8混杂因素的考虑296

10.2.9统计学要求296

10.2.10综合考虑296

10.3抗菌药物临床试验设计技术指导原则296

10.3.1概述296

10.3.2临床试验的一般考虑297

10.3.3抗菌药物临床试验方案设计的考虑297

10.4伴侣动物用细胞毒类抗肿瘤药物临床试验设计及评价要点301

10.4.1Ⅰ期临床试验设计及评价要点301

10.4.2Ⅱ期临床设计及评价要点303

10.4.3Ⅲ期临床设计及评价要点304

10.4.4讨论305

10.5伴侣动物用非细胞毒类抗肿瘤药临床试验设计及评价要点305

10.5.1Ⅰ期临床试验设计及评价要点306

10.5.2Ⅱ期临床设计及评价要点307

10.5.3Ⅲ期临床设计及评价要点308

10.5.4靶动物安全性试验309

10.5.5讨论310

参考文献311

第11章兽药生态毒性评价316

11.1环境中兽药的污染状况317

11.1.1兽药进入环境中的途径及种类317

11.1.2兽药在环境中的污染状况320

11.2兽药环境风险评价的基本原则与要求323

11.2.1我国对兽药开展环境风险评估的基本概况323

11.2.2兽药环境风险评价的基本原则324

11.2.3兽药环境风险评价的基本内容与研究方法325

11.2.4环境影响的评估指标与数据处理332

11.2.5兽药环境安全性评价相关法规333

11.3兽药的环境行为340

11.3.1兽药在环境中的吸附与迁移340

11.3.2兽药在环境中的降解与蓄积342

11.4兽药的环境生态毒性效应345

11.4.1兽药对土壤环境的毒性效应345

11.4.2兽药对水生环境的毒性效应348

参考文献350

第12章兽用生物制品的安全性和有效性评价356

12.1引言357

12.2兽用生物制品的安全性评价357

12.2.1实验室安全性试验357

12.2.2临床安全性试验362

12.2.3成品的安全检验363

12.3兽用生物制品的有效性评价364

12.3.1实验室有效性试验365

12.3.2临床有效性试验367

12.3.3成品的效力检验368

参考文献369

第13章兽药安全性和有效性评价中的统计学应用370

13.1靶组织残留消除的统计分析方法371

13.1.1试验设计371

13.1.2统计分析方法372

13.2弃奶期研究中的统计分析方法376

13.2.1定义及基本原则376

13.2.2试验设计376

13.2.3样本的采集377

13.2.4统计分析方法378

13.2.5基于线性回归的安全剂量法（SCLR）378

13.2.6安全浓度时间法（TTSC）378

13.2.7TTSC方法举例380

参考文献384