新药研究与评价概论（第2版）

第一章 总论/ 1

第一节 新药研究与评价工作简史 / 1

一、 古代的新药研究与评价工作史 / 2

二、 近代的新药研究与评价工作史 / 3

三、 现代的新药研究与评价工作史 / 4

四、 我国的新药研究与评价工作史 / 6

第二节 新药研究与评价概述 / 7

一、 新药分类 / 7

二、 新药研究与评价的内容与程序 / 9

第三节 新药研究与评价相关法规 / 12

一、 新药研究与评价的国际规范 / 12

二、 我国新药研究与评价的相关法规 / 14

第二章 药物发现与药物筛选/ 17

第一节 药物发现模式及相关技术 / 17

一、 药物发现模式的转变 / 17

二、 现代药物发现常用技术 / 18

第二节 基于动物模型的药物发现与药物筛选 / 21

一、 传统动物模型的药物筛选 / 22

二、 小型模式动物的药物筛选 / 23

第三节 基于离体器官、组织功能的药物发现与药物筛选 / 24

一、 基于离体器官、组织张力的药物筛选 / 24

二、 基于离体器官灌流的药物筛选 / 25

三、 基于离体组织培养技术的药物筛选 / 25

四、 基于器官芯片技术的药物筛选 / 26

第四节 基于分子和细胞的药物发现与高通量、高内涵筛选 / 26

一、 高通量筛选技术 / 26

二、 高内涵筛选技术 / 35

第五节 基于计算机和信息学技术的药物发现 / 37

一、 基于靶点的分子设计和药物筛选 / 37

二、 活性化合物成药性的计算机早期评价 / 37

三、 针对药物筛选的化合物库建立 / 38

四、 针对候选药物靶点的预测 / 39

五、 基于已知药物和活性化合物结构的药物分子设计 / 39

六、 人工智能技术应用于化合物结构预测和活性预测 / 40

第六节 展望 / 41

第三章 原料药的药学研究与评价/ 43

第一节 原料药制备与工艺研究 / 43

一、 原料药制备研究的目的、意义与过程 / 43

二、 原料药的制备研究 / 43

三、 中试生产研究 / 46

四、 原料药制备研究的新理念与新进展 / 47

第二节 原料药化学结构确证 / 49

一、 原料药化学结构确证研究的要求 / 49

二、 结构确证研究的分析测试方法 / 49

三、 综合解析 / 54

四、 药物的名称、结构式及理化性质 / 54

五、 注意事项 / 54

第三节 原料药杂质研究 / 55

一、 杂质研究的意义与目的 / 55

二、 杂质的分类及来源 / 55

三、 杂质的分析方法 / 56

四、 杂质的控制策略 / 58

第四节 原料药质量标准 / 66

一、 原料药质量标准研究的意义与目的 / 66

二、 质量研究用样品和对照品 / 66

三、 质量研究的内容 / 66

四、 质量标准分析方法验证 / 70

五、 质量标准的制定 / 74

六、 发展趋势 / 77

第五节 原料药稳定性研究 / 77

一、 原料药稳定性研究的意义与目的 / 77

二、 原料药稳定性研究的试验方法 / 78

三、 原料药稳定性研究的评价 / 79

第四章 药物制剂的药学研究与评价/ 82

第一节 剂型与处方设计 / 82

一、 药物剂型的重要性 / 82

二、 药物剂型选择的基本原则 / 83

三、 处方筛选和制备工艺优化 / 84

第二节 药物制剂的质量研究及质量标准制定 / 93

一、 药物制剂质量标准建立的基本过程 / 94

二、 药物制剂的质量研究 / 97

三、 质量标准的制定 / 101

第三节 药物与包装材料的相容性 / 102

一、 包装材料与药物相容性实验 / 103

二、 相容性实验的设计要求及应注意的问题 / 103

三、 包装材料与药物相容性的重点考察项目 / 105

第四节 药物制剂的稳定性研究 / 106

一、 稳定性研究设计的考虑要素 / 106

二、 稳定性研究的实验方法 / 108

三、 稳定性研究结果的评价 / 109

第五节 创新药物制剂的研究进展 / 110

一、 概述 / 110

二、 几种创新药物制剂 / 111

第五章 临床前药理研究与评价/ 114

第一节 临床前药理评价的基本要求 / 114

第二节 主要药效学研究 / 115

一、 动物 / 115

二、 模型 / 117

三、 观察指标及其选择原则 / 119

四、 测试方法 / 120

五、 剂量 / 120

六、 实验设计 / 121

七、 统计处理 / 121

八、 给药途径 / 122

九、 客观总结 / 122

十、 其他 / 122

第三节 安全药理学研究 / 122

一、 概述 / 123

二、 目的和意义 / 123

三、 原则和要求 / 124

四、 主要研究内容 / 125

五、 存在的问题 / 127

第四节 复方药理学研究 / 127

一、 设计原则 / 127

二、 药效学研究 / 128

三、 药动学研究 / 129

四、 安全药理学研究 / 129

五、 注意事项 / 129

第五节 作用机制研究 / 129

一、 研究意义 / 130

二、 研究方法 / 130

第六章 临床前药物代谢动力学研究/ 132

第一节 临床前药物代谢动力学的基本内容和研究方法 / 132

一、 药物的体内过程 / 132

二、 药物代谢动力学速率过程 / 137

第二节 临床前药物代谢动力学研究的生物样品检测技术验证 / 140

一、 生物样品及常规样品检测验证 / 140

二、 常用的生物样品检测方法 / 141

第三节 临床前药物代谢动力学研究的药物相互作用 / 143

一、 药物相互作用的概念和内容 / 143

二、 临床前药物代谢动力学研究的药物相互作用 / 144

第四节 临床前药物代谢动力学研究的高通量预测方法 / 152

一、 新药发现阶段高通量ADME 研究的意义 / 152

二、 高通量筛选及高通量ADME 研究方法 / 152

第五节 临床前药物代谢动力学在新药开发中的应用 / 156

一、 药物发现阶段与临床前药物代谢动力学 / 156

二、 临床前研究阶段与临床前药物代谢动力学 / 156

三、 临床研究阶段与临床前药物代谢动力学 / 156

第七章 临床前一般毒理学评价/ 159

第一节 临床前毒理学评价概述 / 159

一、 毒理学评价的发展历程 / 159

二、 临床前一般毒理学研究与评价的常见术语 / 160

三、 临床前一般毒理学研究与评价的意义 / 160

第二节 急性毒性实验 / 161

一、 目的与意义 / 161

二、 基本原则 / 162

三、 主要内容与基本要求 / 162

四、 结果分析与评价 / 165

五、 实验方法 / 166

第三节 长期毒性实验 / 168

一、 目的与意义 / 168

二、 基本原则 / 168

三、 主要内容与基本要求 / 169

四、 结果分析与评价 / 172

五、 毒物代谢动力学 / 172

第四节 局部毒性实验 / 175

一、 皮肤用药的毒性实验 / 175

二、 眼用药刺激性实验 / 181

三、 滴鼻剂和吸入剂毒性实验 / 182

四、 直肠与阴道给药毒性实验 / 183

第五节 影响毒性实验的因素 / 183

一、 受试药物的影响 / 183

二、 给药剂量的影响 / 184

三、 实验期限的影响 / 184

四、 动物选择的影响 / 184

第六节 我国《药物非临床研究质量管理规范》概述 / 185

一、 组织机构与人员 / 185

二、 实验设施 / 185

三、 仪器设备和实验材料 / 186

四、 实验系统 / 186

五、 标准操作规程 / 186

六、 研究工作实施的程序 / 187

七、 总结报告 / 187

八、 质量保证 / 188

九、 资料档案 / 189

第八章 特殊毒性评价/ 191

第一节 特殊毒性评价概述 / 191

一、 特殊毒性评价的分类 / 191

二、 特殊毒性评价的原则和要求 / 191

三、 特殊毒性评价的内容和步骤 / 192

第二节 遗传毒性实验 / 193

一、 遗传毒性实验的概念和分类 / 193

二、 常用的遗传毒性实验方法 / 193

第三节 生殖毒性实验 / 200

一、 一般生殖毒性实验 / 201

二、 致畸敏感期实验 / 203

三、 围生期实验 / 204

第四节 致癌实验 / 205

一、 致癌实验目的及分类 / 205

二、 叙利亚地鼠胚胎细胞体外恶性转化实验 / 206

三、 啮齿类致癌实验 / 207

第五节 其他特殊毒性实验 / 215

一、 生理依赖性实验 / 216

二、 精神依赖性实验 / 217

第九章 临床试验与评价/ 219

第一节 临床试验概述 / 219

一、 Ⅰ期临床试验 / 219

二、 Ⅱ期临床试验 / 220

三、 Ⅲ期临床试验 / 221

四、 Ⅳ期临床试验 / 222

五、 生物等效性研究 / 223

第二节 试验设计与研究实施 / 223

一、 Ⅰ期临床试验设计 / 223

二、 Ⅱ期临床试验设计 / 227

三、 Ⅲ期临床试验设计 / 230

四、 Ⅳ期临床试验设计 / 231

五、 仿制药质量一致性评价人体生物等效性研究 / 231

第三节 研究报告及其评价 / 233

一、 临床试验研究报告的书写 / 233

二、 生物等效性研究报告内容 / 235

三、 临床试验研究的评价 / 235

第四节 药物临床试验质量管理规范 / 241

一、 药物临床试验实施GCP 的现状 / 241

二、 GCP 的主要内容 / 242

三、 药物临床试验方案 / 243

四、 药物临床试验记录 / 244

五、 数据管理与统计分析 / 244

六、 不良事件 / 245

七、 多中心临床试验 / 245

八、 受试者的权益 / 245

九、 试验用药品的管理 / 246

十、 药物临床试验的质量保证 / 247

十一、 我国GCP 实施中的现有问题 / 247

十二、 GCP 的重要意义 / 248

第十章 中药与天然药物的研究与评价/ 251

第一节 中药与天然药物的特殊性及评价原则 / 251

一、 中药研发实例—经典复方生脉散的研究与开发 / 252

二、 天然药物研发实例—麦冬的研究与开发 / 253

第二节 药学研究的基本环节 / 253

一、 中药与天然药物的来源研究 / 254

二、 中药与天然药物制备工艺研究 / 255

三、 中药与天然药物物质基础与质量控制研究 / 257

第三节 非临床药理学研究 / 258

一、 中药、天然药物非临床药效学评价的特点 / 259

二、 中药、天然药物药理作用研究策略 / 261

第四节 非临床药物代谢动力学研究 / 262

一、 中药药动学的特点与难点 / 263

二、 中药药动学研究的关键内容 / 263

三、 中药药动学在中药新药研究中的作用 / 264

四、 中药药动学的研究实例 / 264

五、 中药药动学评价与展望 / 265

第五节 非临床毒理学研究与评价 / 266

一、 中药、天然药物非临床毒理学评价内容 / 266

二、 中药、天然药物非临床毒理学评价的特点 / 268

三、 中药在现代使用中的毒性 / 268

四、 中药、天然药物毒理研究新技术 / 269

第六节 临床研究 / 270

一、 Ⅰ期临床试验 / 270

二、 Ⅱ期临床试验 / 272

三、 Ⅲ期临床试验 / 273

四、 Ⅳ期临床试验 / 273

第十一章 生物技术药物的研究与评价/ 275

第一节 生物制品及生物技术药物的分类 / 275

一、 基因工程药物 / 275

二、 治疗性单克隆抗体类药物 / 276

三、 基因治疗与核酸类药物 / 277

四、 细胞治疗产品与组织工程医疗产品 / 277

五、 基因工程疫苗 / 278

第二节 生物技术药物的特殊性 / 278

一、 结构确认的挑战性 / 278

二、 不同的种属特异性 / 278

三、 安全性较高 / 278

四、 多向性活性、网络效应和受体效应 / 278

五、 蛋白质或多肽药物较不稳定 / 279

六、 免疫原性 / 279

七、 生物技术药物的生产系统复杂性 / 279

第三节 生物技术药物的药学研究 / 279

一、 影响蛋白质类药物稳定性的因素 / 279

二、 蛋白质类药物制剂的处方设计 / 280

三、 蛋白质类药物新型给药系统 / 281

四、 蛋白质类药物制剂质量评价的方法 / 281

第四节 生物技术药物的临床前药理评价 / 284

一、 主要药效学研究 / 284

二、 一般药理学研究 / 287

第五节 生物技术药物的药动学研究 / 287

一、 生物技术药物的药动学特点 / 287

二、 生物技术药物药动学研究的特点 / 287

三、 生物技术药物药动学研究的方法 / 289

第六节 生物技术药物的临床前毒理学评价 / 290

一、 生物技术药物临床前毒理学研究的特点 / 290

二、 生物技术药物临床前毒理评价的主要内容和技术要求 / 293

第七节 生物技术药物的临床研究的特殊性 / 295

一、 食物的特殊影响 / 296

二、 受试对象的选择不同 / 296

三、 临床研究可能受到免疫原性的影响 / 296

四、 临床药动学的特殊性 / 296

第十二章 新药研究中的统计学/ 298

第一节 统计学在新药研究中的地位与作用 / 298

第二节 新药研究临床试验设计 / 299

一、 试验设计的基本要素 / 299

二、 试验设计原则 / 299

三、 试验设计的基本内容 / 305

四、 试验设计的类型 / 306

第三节 数据管理 / 309

一、 数据管理计划 / 309

二、 源数据及其采集和采集管理系统 / 310

三、 数据管理的主要内容 / 310

四、 数据质量的保障与评估 / 313

第四节 常用统计方法的选择 / 314

一、 资料类型 / 314

二、 常用统计分析方法 / 314

第五节 常用统计分析软件 / 317

一、 SAS 统计软件 / 317

二、 SPSS 统计软件 / 318

三、 Stata 统计软件 / 318

四、 R 统计软件 / 318

五、 GraphPad Prism 统计软件 / 318

六、 JMP 统计软件 / 319

第十三章 新药研究中的伦理学/ 321

第一节 临床前研究中的伦理学 / 321

一、 动物保护运动的兴起与发展 / 321

二、 动物福利和动物福利法 / 322

三、 实验动物福利现状 / 323

四、 “3R”原则 / 324

五、 人道终点 / 325

六、 减轻动物疼痛 / 326

七、 实验动物安死术 / 326

第二节 临床研究中的伦理学 / 327

一、 新药临床试验进行伦理审查的必要性 / 327

二、 新药临床试验中的伦理审查 / 329

三、 伦理委员会 / 333

第十四章 新药申报与注册/ 336

第一节 药品的注册管理 / 336

一、 药品注册的含义 / 336

二、 药品注册申请类别 / 336

三、 人用药品技术要求国际协调理事会简介 / 340

四、 注册管理的相关说明 / 342

第二节 新药的申报程序 / 345

一、 新药申报流程 / 345

二、 药品注册检验 / 346

三、 药品注册核查 / 347

第三节 申报资料的要求 / 350

一、 化学药品和生物制品注册申报资料要求 / 351

二、 中药注册申报资料要求 / 356

第十五章 药品上市后再评价/ 362

第一节 药品上市后再评价及其意义 / 362

一、 药品上市后再评价的必要性 / 362

二、 药品上市后再评价的主要内容 / 363

三、 我国药品上市后再评价的意义 / 365

第二节 安全性监测方法 / 367

一、 世界各国药物安全监测发展简史 / 367

二、 药品不良反应监测的概念 / 368

三、 常用的安全性（不良反应）监测方法 / 369

四、 药物警戒是药物安全性（不良反应）监测发展的趋势 / 371

第三节 药品不良反应分析与评价 / 371

一、 药品不良反应概念 / 371

二、 药品不良反应与药源性疾病 / 372

三、 药品不良反应分类 / 373

四、 药品不良反应因果关系的分析评价及处理原则 / 373

第四节 循证医学在药品上市后再评价中的应用 / 374

一、 循证医学概念 / 374

二、 循证医学与传统医学的关联性 / 375

三、 循证医学应用于药品上市后再评价 / 376

四、 循证医学的应用前景 / 377