王琼，字德华，太原人。成化二十年(1484)进士。最初担任工部主事，后升为郎中。外调治理漕河三年，把所经历过的事罗列出来，撰写了一篇记叙文。后来接任的人查考那些事，竟然是毫厘不差，由此王琼就以勤勉、干练出了名。不久改任户部郎中，又转官河南右布政使。
正德元年(1506)他被提升为右副都御史，负责督办漕运。第二年入朝，担任户部左侍郎。衡王府当时有朝廷赏赐的土地，荒芜得无法耕种，衡王还是勒令百姓按照正常情况交租，又反过来诬告赵贤等小百姓侵占了他的土地。王琼前去检察，把旁边百姓家的土地夺过来给了衡王，把赵贤等发配到边境充军，当地百姓有很多人都怨恨王琼。三年春天，朝廷推举吏部侍郎，前后推上六个人，武宗都不同意。最后把王琼推选出来，武宗同意了。因为他在户部时边疆大臣用太仓的银子没有归还，有关负责人员上报晚了，户部尚书顾佐被扣发了俸禄，王琼被调往南京。过后，又改任户部右侍郎。八年升为户部尚书。王琼为人很有心计，善于查对。他在为郎时就把过去的文牍、规则抄了下来，全面掌握了户部钱财收支、亏盈的情况。等做了尚书，更加熟悉了国家的财政计算。边境有将领来请拨发粮草，他屈指计算一下某仓库、某草场有多少粮草，各郡每年运送多少，边防士卒每年秋收粮草多少，就说：“这些已经够了。再伸手要就是弄虚作假。”由此大家更认为王琼有才干了。
十年(1515)他接替陆完做了兵部尚书。当时各地盗贼四起，官兵的将士都以斩杀敌人的头颅数论功升官。王琼上书“：这是嬴秦似的败国政策。在边境上实行还可以，没有内地作战而以头颅数论功的。现在江西、四川的官兵乱杀平民百姓成千上万人，纵容了盗贼，留下了祸患，都是这条规定造成的。从现在起官兵在内地讨伐盗贼，只以扫荡、平息论功，不再计算斩获头颅数目。”武宗同意了。武宗皇帝当时到边塞以外远游，长年不回，京郊的盗贼正悄悄兴起。王琼请在河间设置一名总兵，在大名、武定各设一名兵备副使，责令他们平息当地盗贼，又传令顺天、保定的两个巡抚，严守要害地段防止外敌侵入，征集辽东、延绥兵马到武宗行宫附近地区，用以保护皇上。朝廷内外仗着这些才不担惊受怕。孝丰的盗贼汤麻九起来造反，有关部门请派军队过去收捕。王琼请密令勘粮都御史许廷光出其不意地擒拿他们，结果成功了，盗贼没一个漏网。各地奏上捷报后，大多归功于王琼的谋划，他因此几次受到赏赐、封荫，逐渐做到了少师兼太子太师，儿子也被封为世袭锦衣千户。等到修建乾清宫完毕，又荫封他两个儿子为锦衣千户，他受到的宠爱在几个尚书中首屈一指。
十四年(1519)，宁王宸濠造反作乱。王琼请武宗命令南和伯方寿祥率领操江部队防守南京，南赣巡抚王守仁、湖广巡抚秦金各自率领自己的部队开往南昌，应天巡抚李充嗣镇守京口，淮扬巡抚丛兰扼守仪真。他的奏章递上后，武宗心里想要亲征，君臣争议了三天还决定不了。大学士杨廷和催促皇上早作决定，武宗最后还是下诏亲征，让王琼与廷和等人在北京坐镇。在此之前，王琼任用王守仁巡抚南、赣，放权让他见机行事，提督军务。等宸濠造起反来，地方上报朝廷知道后，满朝大臣心里惴惴不安。王琼说“：大家不用担心，我任用王伯安到赣州去，正是为了现在这件事，反贼马上就会拿下的。”没过多少天，事情果然像他所说的那样。
王琼很有才能，并善于结交权贵。他恭敬地侍奉钱宁、江彬等人，由此得到施展才干的机会，他递上去给皇上的建议、请求一经提出就能得到批准，他能在兵部多次立功，也是借了江彬等人的力量。陆完倒台后，他取代陆完做了吏部尚书。王琼忌妒彭泽平定流贼，名望超过了自己，就勾结钱宁，用重罪中伤彭泽。又把云南巡抚范镛、甘肃巡抚李昆、副使陈九畴诬陷下狱，一时间朝廷内外官员大多害怕王琼。而大学士廷和也因为王琼所行赏罚大多得到武宗发自内宫的批复诏书，不经过内阁，所以无能为力。第二年，世宗继了位，谏官前后不停地揭发王琼，他被关进了都察院的监狱。王琼于是竭力攻击廷和，世宗这下更认为他不正直，就交由大臣们议论，结果以触犯结交皇上左右侍卫的律令应判处死刑，改为让他充军庄浪。王琼又上诉说自己年纪大了，因而被改派到绥德充军。
张璁、桂萼、霍韬掌权后，因为王琼与廷和有仇，就推荐了他，世宗没有听从他们。到嘉靖六年(1527)边境上有战事，桂萼等人坚决请求任用王琼，没有得逞。但世宗也可怜王琼年老有病，就让他返回老家做个平民。御史胡松因为弹劾桂萼被贬官外放，他的同事周在请求饶恕胡松，也被关进了诏狱。桂萼又一次说到王琼以前批评过廷和，所以满朝大臣一齐起来排斥他。世宗于是命令让王琼官复尚书，等候任用。第二年就让他以兵部尚书兼右都御史的名义接替王宪提督陕西三边军务。
吐鲁番占领了哈密，朝廷决定关闭关门，拒绝它的进贡，已经有四年了。到这时，它的将领牙木兰因为受到速檀满速儿的猜疑，率领二千人来请求内附。沙州番人帖木哥、土巴等，一向受土鲁番
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