巡抚。临出发时对他说“：国亨必定不会叛乱，你去，不要激发变乱。”不久正像他所说。因为广东省司大多贪财，特意奏请表彰廉洁能干的知府侯必登，以便肃治其他人。又说马政、盐政的官吏，名义上是卿、是使节，实际上视他们为清闲的人。误人坏事，渐渐不能教诲。只有教导官府驿道诸司，职位低俸禄少，路途遥远较为困难。适宜注重从当地选拔官员，体恤他们的私情。皇帝下诏同意施行。高拱所经办的，都是这类事。
俺答的孙子把汉那吉前来归降，总督王崇古接纳了他，向朝廷禀报，请求给他封官。朝中意见大多数认为不行，高拱与张居正极力主张授官。于是排除众议向皇帝奏请，使封官的事办成。事情详见崇古传。晋升高拱为少师兼太子太师、尚书大学士，改居建极殿。高拱认为边境稍稍安宁，担心将士懒惰散漫，又奏请特敕边地大臣借此空闲时，严格整顿，仍然常常派遣大臣去视察。皇帝都听从了他的意见。辽东传来捷报，晋升高拱为柱国、中极殿大学士。
不久考察科道，高拱奏请同都察院共同办理。当时大学士赵贞吉负责都察院，意见略有差别。给事中韩楫弹劾贞吉有隐私。贞吉怀疑高拱唆使，于是上书弹劾高拱，高拱也上书争辩。皇帝不喜欢贞吉，命令他离职退休。高拱驱逐了贞吉，更加专横。尚宝卿刘奋庸上书密告他，给事中曹大禁上奏弹劾他十件不忠的事，都被贬斥到京都之外。高拱开始操行清廉，后来他的门生，亲戚常被传闻受贿，遭人议论，皇帝始终宠爱高拱不减。
起初高拱任祭酒，居正任司业，互相友善，高拱极力称赞居正的才能。等到李春芳、陈以勤都离去，高拱担任了首辅，居正比肩伴随。高拱性格直爽而且傲慢，同官殷士儋等人不能忍受，唯独张居正退让处其下，高拱没有察觉。宦官冯保，性情狡黠，依次当为司礼右监。高拱推荐陈洪和孟冲，皇帝听从了，冯保因此怨恨高拱，张居正与冯保交情深厚。六年春(1572)皇帝患病，病情加重时，召见高拱、张居正、高仪接受遗命而后去世。起初，皇帝的遗命只让内阁大臣执政，但宦官篡改遗诏命令他们与冯保共事。
神宗即位，高拱因为皇帝年幼，苦于宦官专政，分列条目奏请皇帝抑制司礼监，把权力交还给内阁。又命令给事中雒遵、程文一起上书皇帝攻击冯保，自己从中拟定圣旨驱逐他。高拱派人报告张居正，居正表面同意，私下告诉了冯保。冯保向太后投诉，称高拱擅权不能容忍，太后点头同意。第二天召集大臣们进宫，宣告两宫和皇帝的诏书。高拱心想必定是驱逐冯保，急忙进宫，等到宣读诏书，却是列举高拱罪状并驱逐他。高拱倒在地上不能起身，居正把他扶持出宫，雇骡车从宣武门送他离去。居正与高仪奏请挽留高拱，未获批准。请求给予高拱乘用驿站车马，批准同意。高拱走后，冯保的不满未消。又捏造王大臣案，想株连高拱，不久，事情终止。高拱在家中呆了几年后死去。居正奏请恢复高拱的官位使祭葬照前例。宫中下旨给他半葬的礼仪，祭文仍然作贬损语。很久之后，朝廷议论高拱的功绩，追封他为太师，谥号文襄，荫庇他的嗣子务观为尚宝丞。
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