张居正，字叔大，江陵人。少年时期聪敏绝伦，十五岁就考取生员。巡抚顾王..惊异他的文辞，称他为“国宝”。不久，居正乡试中举，顾王..解下犀牛皮带赠给他，说：“你日后必定会佩玉腰带，犀牛皮带是捆束不住你的。”嘉靖二十六年(1547)，居正考取进士，封为庶吉士。每天研讨国家朝章典故。徐阶等人都器重他，授予编修职，他奏请马上归乡，不久返京就职。
居正脸长而眉目清秀，飘髯至腹。办事勇敢，自称豪杰。但是城府深沉，不可窥测。严嵩任首辅，忌恨徐阶，与徐阶亲近的都作回避。居正却很从容，严嵩也仍器重他。调他任右中允，负责国子司事务。他与祭酒高拱友好，相约为相。不久又受理春坊事务，调任裕邸讲读。裕王认为他很贤能，邸中的宦官也没有不与居正友善的。李芳屡次向他询问尚书的义理，他对天下事很有见地。很快他被调任右谕德兼侍读，晋升为侍讲学士，负责院事。
徐阶取代严嵩任首辅，对居正很倚重。世宗去世，徐阶草拟遗诏，召他共同谋划。随即调他任礼部右侍郎兼翰林院学士。一个多月后，他与裕邸原讲官陈以勤一道进内阁，居正任吏部左侍郎兼东阁大学士。不久担任《世宗实录》的总裁，晋升礼部尚书兼武英殿大学士，加封少保兼太子太保，距做五品学士时仅仅一年多。当时徐阶以宿老的身份任首辅，与李春芳都礼贤下士。居正最后进内阁，却单单做出丞相状，傲慢地接见九卿，并不引进任何人，也不听取任何意见。间或说句话就很中肯，人们因此最害怕他，把他看得比其他丞相重。
高拱以强硬急躁被罢免，徐阶也被免职，春芳任首辅。不久赵贞吉入内阁，轻视居正。居正与以前掌管司礼的相好李芳商议，召见任用高拱，让他负责吏部，用来扼制贞吉，并且夺取春芳的权力。高拱来后，与居正更加友好。春芳不久离去，以勤也自动引退，贞吉、殷士儋都被罢免，只留下居正与高拱，两人更加亲密。高拱主张册封俺答，居正表示赞同，告诉王崇古等人方略。加封柱国、太子太傅。时满六年，加封为少傅、吏部尚书、建极殿大学士。因为辽东的战功，加封太子太师。媾和成功后，加封他为少师，其他照旧。
起初，徐阶离去后，指示三个儿子谨慎事奉居正。但高拱对徐阶异常忌恨，挑动舆论追论不止，徐阶的儿子们都被治罪。居正和缓地与高拱言及此事，高拱稍稍动心。但是高拱的门客捏造居正接受徐阶的儿子三万两银子的事，高拱因此谴责居正。居正变了脸色，指天发誓，言辞很狠毒。高拱道歉称自己不慎重，两人的交情从此破裂。高拱又同居正相好的宦官冯保摩擦。穆宗不快乐，居正与冯保密谋处置他，居正推荐冯保任内助，高拱却想赶走冯保。神宗即位，冯保凭两宫诏书驱逐高拱，居正取代高拱任首辅。皇帝幸临平台，召见张居正给奖赏，赏赐他金币和绣蟒斗牛服。从此奖赏不断。
皇帝授大权给居正，居正也慨然以天下为己任，朝廷内外人都想目睹他的丰采。居正劝告皇帝遵守祖宗的旧制度，不必要纷纷更改，认为讲学、亲贤、爱民、节用都是紧迫的事。皇帝称好，他着力考核朝廷大臣，贬斥所有不称职与依附过高拱的人。又下文书召见众大臣在朝廷中加以整治，朝廷众臣都谨慎小心。皇帝应该尊崇两宫。先例，皇后与天子的生母并称皇太后，但标帜符号有区别。冯保想阿谀皇帝的生母李贵妃，暗示居正把她们并尊。居正不敢违抗，提议尊称皇后为仁圣皇太后，皇贵妃为慈圣皇太后，于是两宫没有差别了。慈圣皇太后迁居乾清宫，抚慰皇帝，内宫任用冯保，外面大权全部委任给居正。
居正处理政务，以尊重皇权、考察吏绩、明辨赏罚、统一号令为主。虽然是万里以外的地方，也是朝令夕行。黔国公沐朝弼多次犯法，应该逮捕他，朝廷议论却难办。居正提拔他的儿子，骑快马去绑缚他，不敢有所反抗。押到京城，他请求赐死，却被囚禁于南京。漕运的运河贯通，居正认为岁赋征收时间超出春季，发水就四方横溢，不是决堤就是干涸，于是采纳漕臣的建议，督促水兵在孟冬月份着手交税运送，到年初全部发运完，少遭水患之灾。推行此法很久，太仓的粮食丰盈，可以享用十年。互市上马匹丰饶，于是减少太仆的种马，指令百姓依价格交纳银两，太仆也积累四百多万银两。还制订考成法督导吏治。开始，部院反奏报地方巡视考察情况，曾经拖延不上报。居正下令以大小缓急为标准，误事者治罪。从此，一切人都不敢掩饰过失，政治体制整肃。南京的小宦官醉酒后侮辱给事中，舆论请求追究惩治。居正将最激进的赵参鲁贬出京城以便取悦冯保，再慢慢劝说冯保制裁，抑制他的党羽，不要同六部摩擦。奉命行事的人，也不时指令锦衣卫暗中刺探他们。冯保的党羽因此怨恨居正，而且内心也不依附冯保。
居正认为御史在京城之外，往往凌辱抚臣，因此想大加整治。一件事稍微不合意，随即辱骂谴责，甚至下令他们的上司进行考察。给事中余懋学奏请施行宽大政策，居正认为是讽喻自己，革去了他的职务。御史傅应祯继续申诉此事，更加迫切，被投入诏狱，杖责后遣往边关。给事中徐贞明等人一起到监狱，并带了些饭食去探
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