书、命令。皇帝同意了，他才叩头出门。皇帝一向厌恶言官。在此之前的考选后任职、授命的人，都要候职二、三年。等到这时候，等待再次任职的人则要四年。方从哲几十次上奏想请求任命这些人最终没有下发。皇帝自认为天下平安，官吏不必完备，有意减少他们。等到辽左的兵事兴起，又不想矫正以前的过失，照旧施行。方从哲单独执政，最终没有什么匡扶、救助。又任用姚宗文到了辽东察看，将经略熊廷弼倾轧离去，于是丢失了辽阳。论事者称明朝的灭亡，实际上由神宗酿成，而方从哲是罪魁祸首。
万历四十八年(1620)七月二十九日，皇帝不舒适，十七天后渐渐加重。外廷忧虑，方从哲与九卿台谏到思善门问安。过了两天，皇帝召见方从哲和尚书周嘉谟、李汝华、黄嘉善、黄克缵等人接受遗命。又过了两天，皇帝才逝世。
八月二十八日，光宗继位。郑贵妃因为以前福王的缘故，怕皇帝怀恨她，呈送珠玉以及八名侍姬利诱皇帝。所选送的侍姬李氏最受皇帝宠爱，于是贵妃请求立选侍为皇后，选侍也替贵妃请求册封太后。皇帝已经在乙卯(九月六日)患病，丁巳(九月八日)病重，命令方从哲册封贵妃为皇太后，方从哲赶紧命令礼部。侍郎孙如游极力争辩，此事才终止。辛酉(九月十二日)，皇帝不朝见，方从哲与朝廷大臣到宫门前问安。当时京城纷纷传说宦官崔文升进呈泄药，皇帝因此萎靡，而且皇帝的圣谕中有“头目眩晕，身体软弱，不能动脚”的话，众人的情绪更加疑惑、惊骇。给事中杨涟弹劾崔文升并波及方从哲。刑部主事孙朝肃、徐仪世，御史郑宗周一起呈书方从哲，请求保护圣体，迅速建立皇储。方从哲向皇帝问安，于是劝谏皇帝慎重吃药。皇帝褒扬并答应了他。戊辰(九月十九日)，新任内阁大臣刘一火景、韩火广上任，皇帝的病情已经很危险。辛未(九月二十日)，皇帝召唤方从哲、刘一火景、韩火广，英国公张惟贤，吏部尚书周嘉谟，户部尚书李汝华，礼部侍郎署理部中事务的孙如游，刑部尚书黄克缵，左都御史张问达，给事中范济世、杨涟，御史顾忄造等人到乾清宫。皇帝驾御东暖阁靠着茶几，皇长子、皇五子等人都侍从在旁。皇帝命令诸位大臣上前，方从哲等人便奏请皇帝慎重就医、服药。皇帝说“：十多天没有吃了。”于是下谕册封选侍为皇贵妃。甲戌(九月二十五日)，又召见诸位大臣，告谕册封的事。方从哲等人奏请迅速册立皇储。皇帝看着皇长子说：“你们辅佐他成为尧、舜。”又谈及寿宫，方从哲等人以先帝的山陵作答。皇帝指着自己说：“我的寿宫。”诸位大臣都哭泣了。皇帝又问“：有位鸿胪官敬呈药物，他在哪里？”方从哲回答“：鸿胪寺丞李可灼自称有仙方，我们不敢相信。”皇帝命令召李可灼来，催促他调配药物奉献给皇帝，即所谓的红丸。皇帝服完一再称他为“忠臣”。诸位大臣退出恭候在宫门外。宦官传告皇上身体平安。将近下午三至五时，李可灼出来，称又呈送了一粒红丸。方从哲等人询问状况，他回答：“像先前一样平安。”第二天即九月二十六日卯时(上午五至七时)，皇帝逝世。朝廷内外都恨李可灼，而方从哲拟遗旨却赏赐李可灼银币。当时李选侍居住在乾清宫，群臣进去哭诉，诸宦官紧闭宫门不允许进去。刘一火景、杨涟极力讥讽他们，才得以依礼面对皇帝哭泣，拥着皇长子出来，住进慈庆宫。方从哲只是周旋而已。
起初，郑贵妃住在乾清宫侍候神宗的病体，光宗登基后她仍然没有迁移。尚书周嘉谟责备贵妃的从子郑养性，于是她迁居慈宁宫。等到光宗逝世，而李选侍住在乾清宫。给事中杨涟和御史左光斗思虑选侍曾经要求册封为后，不可以让她居住乾清宫，以防冲撞了皇帝的嘱托。因此商议迁移宫殿，争辩几天不能决定。方从哲想慢慢处理。新皇帝登基的前一天，刘一火景、韩火广邀约方从哲到宫门奏请，选侍才移居哕鸾宫。第二天庚辰，熹宗登基。
在此之前，御史王安舜弹劾方从哲轻率地推荐疯癫的医生，又奖赏他以掩饰自己。方从哲草拟太子的指令，罚李可灼一年的俸禄。御史郑宗周弹劾崔文升的罪行，请交给法司，方从哲拟令由司礼察处。等到御史郭如楚、冯三元、焦源溥，给事中魏应嘉，太常卿曹王光，光禄少卿高攀龙，主事吕维祺，先后上奏说“：李可灼的罪行诛之难泄其愤，方从哲却庇护他，国法何在？”而且给事中惠世扬径直检举方从哲的十条罪状、三条可杀的理由。上奏称：“方从哲独任七年宰相，妨碍贤良祸害国家，为第一条罪状。骄横愚钝，没有礼节，在皇帝去世处理事务时出现失误，为第二条罪状。在太子宫中发生梃击案，庇护奸党，为第三条罪状。随心所欲，破坏皇帝的诏书，为第四条罪状，纵容儿子杀人，蔑视法令、典章，为第五条罪状。阻挠、抑制言官，堵塞皇帝的耳目，为第六罪状。丢失城池违反法令，宽纵抚臣，为第七条罪状。马上督战，全军覆没，为第八条罪状。徇私骗上，使辅臣蒙羞，为第九条罪状。代征专卖税，侵蚀国家，殃及百姓，为第十条罪状。贵妃请求封为皇后，举朝极力争辩，方从哲模棱两可，为第一件该杀的事。李选侍是郑氏亲近的人，凌辱圣母，致使圣母饮恨而死。方从哲接受了刘逊、李进忠所盗取的美珠，想封选侍为贵妃，又听任她长期居住乾清宫，为第二件该杀的事。崔文升用泄药伤害先帝的身体，诸位大臣议论此事，方从哲想逃脱罪责，李可灼奉献毒药，方从哲还拟作赏赐，为第三件该杀的事。”奏疏呈入，皇帝责备惠世扬轻率地诋毁人。方从哲多次请求离去，皇帝都抚慰挽留。不久，张泼、袁化中、王允成等人接连弹劾他，皇帝仍不听。当年冬天，给事中程注又弹劾他，皇帝仍不听。方从哲极力请求离去，六次上奏，皇帝任命他为中极殿大学士，赏赐银币、蟒衣，派遣行人护送他回乡。
天启二年(1622)四月，礼部尚书孙慎行追究李可灼奉献红丸的事，斥责方从哲为谋害君王的逆贼。诏令朝廷大臣商议。都御史邹元标赞同孙慎行的奏疏。方从哲上奏辩解，自己请求削夺官阶，发配到边远的地方，皇帝下谕安慰他。给事中魏大中因为九卿的提议长期拖延，上奏催促。朝廷大臣大都赞同孙慎行给方从哲定的罪名，只有刑部尚书黄克缵，御史王志道、徐景濂，给事中汪庆百般偏袒方从哲，而詹事公鼐持中立态度。当时大学士韩火广陈述呈送药的前后经过，替方从哲解脱。因此吏部尚书张问达与户部尚书汪应蛟联合上奏称：“呈送药的前后经过，我们一起耳闻目睹。辅臣探视皇帝的病，情形急迫、仓促，怎么忍心说‘弑逆’二字？但是李可灼不是医官，而且也不是知脉懂医道的人。用药做尝试，先帝就去世了。方从哲与我们九卿未能制止，都有罪，反而赏赐李可灼。等到御史王安舜上奏，只令他以养病而离去，处罚太轻，怎么告慰先帝，让朝廷内外心服。应该像方从哲的请求，削夺他的官阶，依法追究。至于李可灼的罪行不胜诛杀，而崔文升在先帝不幸感染伤寒的时候，呈送大黄凉药，罪行又在李可灼之上，依法都应该处决示众，以泄公愤。”奏议呈上，李可灼被遣送去戍边，崔文升贬至南京，而方从哲没有治罪。不久，孙慎行称病离去。天启五年(1625)魏忠顺辑录“梃击”、“红丸”、“移宫”三件事编成《三朝要典》以倾轧正直的人，于是免去了李可灼的戍边之罚，任命崔文升督导漕运。他的党羽徐大化请求启用方从哲，方从哲不出仕。然而一时间请求诛杀方从哲的人被贬官、杀戮几乎殆尽。
崇祯元年(1628)二月，方从哲去世。赠封太傅，谥号文端。三月将崔文升投入监狱，戍守南京。
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