脱脱，字大用，自幼与一般儿童不同，年稍长，能挽强弓。十五岁任皇太子怯怜口怯薛官。天历元年(1328)任成制提举司达鲁花赤。顺帝元统二年(1334)任同知宣政院事，但仍兼前职。同年五月升为中政使，同年六月又升同知枢密院事。
至元元年(1335)，唐其势谋反被诛，其党羽答里及剌剌起兵外应，脱脱率精锐军将叛逆者生擒，为朝廷除害，历任太禧宗..院使、御史中丞、虎符亲军都指挥使，统领左阿速卫。至元四年晋升为御史大夫，仍兼任前职，他大振朝纲，中外肃然。跟随文宗自上都返回，至鸡鸣山之浑河，文宗将在保安州举行围猎，其所乘之马突然惊蹶。脱脱劝谏道“：古时帝王端居九重之上，每日与大臣宿儒探求治国安邦之道，至于飞鹰走狗，实非帝王所为之事。”文宗听从了他的劝告，授予他金紫光禄大夫，兼绍熙宣抚使。
唐其势谋反被诛以后，中书右丞相伯颜专权，用奸邪小人，擅自封官授爵，滥杀无辜，诸卫精兵由他指挥，府库钱帛由他使用，皇帝对此忿忿不满，但无对策。伯颜是脱脱的伯父，脱脱见伯父如此骄横，十分担心，怕皇上一旦震怒，会株连他们。与父亲商议，父亲也没有主意。这时，皇帝周围都是伯颜的亲党，只有世杰班、阿鲁为心腹，于是脱脱与这两人深交，取得皇帝的信任。皇帝委任他们三人商讨政事。
至元五年(1339)秋，河南范孟假借名义杀死省臣，这事牵连到廉访使段辅。伯颜以此为口实，说汉人不能任廉访使，脱脱以其事请教老师吴直方。吴直方说“：廉访使任用汉人是祖宗定的制度，决不可废，何不先去告诉皇上。”脱脱把这话作为自己的意见上奏皇帝，顺帝接受，拒绝了伯颜废汉人为廉访使的奏章。伯颜知道是脱脱的主意，认为他是偏袒汉人，请皇帝治罪，皇帝说：“此皆朕意，脱脱无罪。”后来伯颜又擅贬宣让、威顺二王，顺帝非常忿恨，决心撤伯颜之职，把这打算告诉了脱脱，脱脱回去向老师吴直方请教，直方说：“此事关系到社稷安危，必须严格保密。”问脱脱与皇帝议论此事时还有谁在场，脱脱说只有阿鲁及脱脱木儿二人。直方说“：你伯父现在是大权在握，这二人若贪图富贵而告密，皇帝和你都有危险。”于是脱脱把阿鲁和脱脱木儿请到家中，盛宴款待，不使他们出门。同时又与世杰班、阿鲁商议逮捕伯颜。第二年二月在脱脱、世杰班及阿鲁等人的谋划下，终于从朝廷中赶走了伯颜(详见《伯颜传》)，任命马札儿台为中书右丞相，脱脱为知枢密院事，佩虎符，兼忠诩卫亲军都指挥使，统领武备寺、阿速卫千户所，又兼任绍熙等处军民宣抚都总使、宣忠兀罗思护卫亲军都指挥使司达鲁花赤、昭功万户府都总使。同年十月，马扎儿台因病辞去中书右丞相的职务。
至正元年(1341)命脱脱为中书右丞相，总领军国重事。脱脱任丞相后，完全改革伯颜的弊政，恢复科举制度和太庙四时祭祀的礼仪，昭雪郯王彻彻秃之冤，召还宣让、威顺二王，放开马禁，减少政府征收食盐定额，免除人民所欠赋税，挑选儒臣为皇帝讲解经书，脱脱亲自主持其事，天下都称赞他为贤相。二年五月采纳参议孛罗帖木儿等人的建议，在都城外开河设闸，放金口水，计划使通州的船能驶至丽正门，虽征调了数以万计民工，但未成功，详见《河渠志》。
至正三年，顺帝命修纂《辽史》、《金史》和《宋史》，以脱脱为都总裁官。脱脱又奏请修纂《至正条格》颁行天下。四年，脱脱主持宣政院事，因多病，上表请辞丞相职，文宗不准。上表十七次才批准辞职。顺帝封他为郑王，赐河南安丰县为他的私属领地，赏银万两。脱脱均辞不受。七年，别儿怯不花为右丞相，把脱脱迁居甘肃，又准备移居西域撒思之地，未到就被召还到甘州。同年十一月，文宗念脱脱昔日的功勋，召回京师。八年任命脱脱为太傅、提调宫傅，管理东宫事务。九年，任命为中书右丞相，同时又主持端本堂(皇太子读书的地方)的事务，并兼顾阿速、钦察二卫，内史府、宣政院、太医院诸机构事务。
至正十年(1350)五月，脱脱因母亲蓟国夫人去世守丧在家，顺帝遣身边臣僚劝脱脱出来管理政务。脱脱任用乌古孙良桢、龚伯遂、汝中柏、伯帖木儿等为僚属，大小事务都同这些人商议。吏部尚书亻契哲笃建议改行至正交钞，脱脱同意。皇帝命召集枢密院、御史台、翰林院、集贤院的臣僚讨论，大家都唯唯诺诺，只有祭酒吕思诚表示反对，脱脱很不高兴。决定改行至正交钞，但终未能行(详见《吕思诚传》)。
这年，黄河决白茅堤，又决金堤，周围数千里内人民均受其害。脱脱采用贾鲁的计划来治理，并亲自主持其事，力排众议。奏请朝廷任命贾鲁为工部尚书，总管治河工程，征调大河南北人民十七万，历经八个月，最后决口被堵住了，河水沿故道东流(详见《河渠志》)。顺帝大加嘉赏，赐脱脱世袭“答剌罕”的称号，并令儒臣欧阳玄制《河平碑》以载其功。
不久，汝、颍之间红巾起义反元。至正十一年(1351)脱脱奏请以其弟御史大夫也先帖木儿为知枢密院事，领诸卫兵十余万讨伐，攻克上蔡。元军屯驻沙河，突然士兵惊闹，
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