往西域西端的疏勒。当时疏勒役属于匈奴，班超遣人间道驰入疏勒，废黜匈奴人所立的疏勒王，另立亲汉的疏勒贵族为王。
当班超在西域南道获得进展的时候，匈奴所控制的焉耆、龟兹等国，在永平十八年（公元75年）发兵攻击东汉都护，都护陈睦被杀。匈奴围困己校尉兵，杀校尉关宠；车师也发兵助匈奴，攻戊校尉耿恭。章帝建初元年（公元76年），耿秉率东汉援军败车师，击退匈奴，救出耿恭和残存的吏士二十余人。东汉无力固守车师，于是撤销都护和戊己校尉，召班超回国。建初二年，东汉撤退伊吾屯田兵，西域门户重又被匈奴掌握。
南道诸国怕班超撤退后匈奴卷土重来，进行报复，都苦留班超，疏勒、于阗挽留班超最为恳切。在这种情况下，班超决心留驻西域。班超压服了疏勒一部分亲匈奴的势力，击平了姑墨，并且用东汉前后两次援兵千余人以及于阗等国兵，迫使匈奴在南道的属国莎车投降，又击败了龟兹援助莎车的军队，西域南道从此畅通。
和帝永元元年至三年（公元89—91年），东汉窦宪率军连破匈奴，匈奴主力向西远徙，西域的形势发生了有利于汉的变化。永元二年（公元90年），大月氏贵霜王朝发兵七万，逾葱岭入侵，企图建立对西域的统治。班超发西域各国兵，逼退了这次侵略。永元三年（公元91年），北道龟兹等国降于班超，汉以班超为西域都护，驻守龟兹，并复置戊、己校尉。永元六年（公元94年），焉耆等国归汉，北道完全打通，西域五十余国全部内属，班超以此受封为定远侯。
永元九年（公元97年），班超派甘英出使大秦，甘英达到条支国（今波斯湾北头），临海欲渡，为安息人所阻而还。这是中国使节远至波斯湾的最早记载。
班超在西域奋斗了30年，他运用各种方法，帮助西域人解除了匈奴贵族的束缚，使西域重新与内地联为一体，这在客观上是有利于西域各族和汉族人民的。永元十四年（102年）八月，班超回到洛阳，九月病卒。
班超东归以后，继任的都护任尚失和于西域诸国，受到诸国的攻击。接着陇西羌人与东汉发生战争，陇道断绝。安帝永初元年（107年），东汉派班超之子班勇率兵西出，迎接都护及屯田卒东归。西域交通中断后，残留于天山与阿尔泰山间的北匈奴，又乘机占领伊吾卢，寇掠河西，杀害出屯伊吾卢的敦煌长史索班。东汉朝廷经过激烈辩论后，于延光二年（123年）决定，派班勇为西域长史，出屯柳中。
班勇进驻西域后，陆续逐退了残余的匈奴势力，再一次打通了西域道路，保障了河西边塞。班勇自幼随父在西域成长，深悉西域道里、风土和政治情况。他编著的《西域记》一书，是范晔撰《后汉书·西域传》的重要根据。
桓帝以后，东汉无力控制西域，西域内部情况也混乱起来。但是西域长史和戊己校尉作为凉州刺史的属官，一直存在到灵帝末年。建安时凉州大乱，东汉与西域的交通断绝。
近几十年来，有不少关于东汉时期西域经济生活的考古资料出土。在罗布泊附近的古鄯善国、尼雅河流域的古精绝国以及沿丝绸之路的其他各处遗址中，陆续发现许多东汉的精美丝织物、刺绣服物、铜镜、钱币。尼雅河流域还发现冶铁遗址、铁工具以及麦粒、青稞等农作物遗存。这许许多多的遗物，表明东汉时期中原与西域的经济联系相当密切，也表明西域地区物质生活大有进步。西域是中亚、南亚商人荟萃的地方，这一带出土的简牍中，有月氏人的名籍，有古窣利文、怯卢文、婆罗谜文的文书。塔里木盆地曾出土大量的压有汉文和怯卢文的钱币，年代约当东汉晚期。西域商人以及中亚、南亚商人沿着西域大道，向内地运来毛皮、毛织物、香料、珠玑和其他奢侈品，交换内地盛产的丝织物和铜铁器物。
东汉初年，乌桓常与匈奴联结，“朝发穹庐，暮至城郭” ，骚扰北方沿边各郡。光武帝以币、帛招服乌桓，建武二十五年（公元49年）封乌桓渠帅81人为侯王君长，让他们率领部众人居塞内，为东汉侦察匈奴、鲜卑的动静。东汉在上谷宁城（今河北宣化附近）复置护乌桓校尉，兼领鲜卑，并管理与乌桓、鲜卑互市事务。中平四年（187年），前中山太守张纯叛入乌桓，为各郡乌桓元帅，寇掠今河北、山东一带。稍后，乌桓王蹋顿强盛，河北地区的吏民为避豪强混战之祸，投奔乌桓的达十余万户。
东汉初年，鲜卑人常与乌桓、匈奴一起骚扰边郡。光武帝末年，许多鲜卑大人陆续率部归附东汉，东汉封他们为王侯，“青徐二州给钱岁二亿七千万为常” 。东汉击走北匈奴后，鲜卑逐步向西发展，残留的北匈奴人十多万落，也自号鲜卑，与鲜卑人逐渐融合。从此以后，鲜卑趋于强盛。2世纪中叶，鲜卑部落大人檀石槐统一鲜卑诸部，立庭于弹汗山歠仇水上（今山西阳高北）。檀石槐“南抄缘边，北拒丁零，东却夫余，西击乌孙，尽据匈奴故地”。他把领地分为东、中、西三部，右北平（今冀东一带）以东为东部；以西至上谷（今河北怀来）为中部；再西至敦煌、乌孙为西部，各置大人主领，总属于檀石槐。鲜卑“兵利马疾，过于匈奴”，连年寇扰幽、并、凉三州边郡。光和年间（178—183年），檀石槐死，鲜卑分裂，力量渐衰。
在松花江流域，居住着以农业为主要生活的扶余人。扶余有宫室、城栅和监狱、刑罚，蓄养奴隶，盛行人殉。扶余东北今乌苏里江流域有挹娄人，受扶余贵族控制。挹娄人穴居于山林间，经济生活以农业为主，好养豕，阶级分化不明显。
扶余东南鸭绿江流域的山地，聚居着能歌善舞的高句丽人，是扶余人向南发展的一支。据传说：朱蒙在忽本立高句丽国，后人迁都国内城，又迁丸都城（均在今吉林集安）。汉武帝时，以高句丽为县，属玄菟郡。高句丽人主要从事农业生产，其社会中已出现了明显的阶级分化。
王莽末年，羌人大量入居塞内，散布在金城等郡，与汉人杂处。他们“数为小吏黠人所见侵夺，穷恚无聊” ，常常起而反抗。东汉王朝屡次派兵镇压羌人的反抗，并把一部分羌人迁徙于陇西、汉阳等郡及三辅地带。
安帝永初元年（107年），东汉撤回西域都护和西域田卒，并征发金城、陇西等郡羌人，前往掩护。羌人害怕远戍不还，行抵酒泉时纷纷逃散。东汉郡县发兵邀截，并捣毁沿途羌人庐落，羌人多惊走出塞，相聚反抗。他们久居郡县，没有武器，只是用竹木当戈矛，用木板当盾，屡次打败了东汉军队。北地、武都、上郡、西河等地羌人一时俱起，东攻赵、魏，南入益州，进击关中，截断陇道。各地的汉军和地主大修坞壁，企图节节阻拒，但羌人仍然所向无敌。永初五年（111年），一部分羌人进至河东、河内，迫近洛阳。东汉沿边诸郡纷纷把治所内徙，同时还割禾拆屋，强徙居民。被迫迁徙的人流离失所，随道死亡，有许多人同羌人合作，武装抗拒东汉的官吏。汉阳人杜琦、杜季贡、王信等联合羌人，起兵反对东汉统治，成为羌人队伍的首领。羌人的反抗斗争支持了12年，才被东汉统治者压服下去。在这次战争中，东汉所耗战费达240多亿钱，东汉王朝经过这次大震动，根基动摇，内地的农民暴动也此起彼伏地相继爆发了。
顺帝永和元年（136年）以后，凉州、并州和关中的羌人，又相继发动反抗斗争。这次战争延绵十年之久，东汉所耗军费又是80余亿钱。
桓帝延熹二年（159年）以后，各地羌人又相继对东汉进行了反抗斗争。东汉王朝用陇右、河西大姓皇甫规、张奂、段颍等人领兵作战。皇甫规、张奂主张“招抚”羌人，并且惩治羌人所怨恨的贪虐官吏，羌人先后归服的达20余万人。段颍残暴异常，羌人被他残杀的达数万人。
在羌人的反抗斗争中，羌人贵族分子和东汉军队同样烧杀抢掠，他们不但摧残了羌人，同时也使边郡汉人死徙流亡，造成了极其严重的恶果。桓帝初年的童谣：“小麦青青大麦枯，谁当获者妇与姑，丈人何在西击胡。吏买马，君具车，请为诸君鼓咙胡。” 由此可见，在长期的战争中，内地的男丁征发已尽，经济受到很大的破坏。从此以后、农民暴动更为激烈，东汉王朝也日益走向崩溃。
在洞庭湖和湘江以西的山岭中，居住着古老的以犬为图腾的盘瓠蛮，又称武陵蛮，五溪蛮。他们很早以来就从事农耕，但是还没有“关梁符传租税之赋” 。西汉向蛮人征收“ 布”，大口每岁一匹，小口二丈。东汉初年，武陵蛮强盛起来，攻击郡县。东汉在那里增置官吏，加强对蛮人的统治，因此蛮人反对东汉的斗争延绵不断，屡伏屡起。
在今鄂西、川东地区，居住着以虎为图腾的廪君蛮，又称巴蛮或巴郡南郡蛮。战国末年秦惠王并巴中后，以廪君蛮的巴氏为蛮夷君长，巴氏岁出少量赋钱，并且世以秦女为妻。廪君民户，则岁出“幏布”八丈二尺，鸡羽三十 。东汉时，廪君各部常常起兵，反抗东汉，东汉军队屡次强徙廪君部民，置于江夏郡（郡治今湖北新洲）界中，因此廪君蛮得以逐步向东发展。
四川嘉陵江流域的阆中一带，住有爱好歌舞的板楯蛮。相传板楯蛮应募射杀白虎，秦昭襄王与他们约定“顷田不租，十妻不算，伤人者论，杀人者得以倓钱赎死”，他们因此以射虎为事。楚汉之际，板楯蛮曾助汉高祖攻下关中，所以蛮中罗、朴、督、鄂、度、夕、龚七姓渠帅得以免除租赋，一般蛮户则每人岁纳“ 钱”40。西汉初年，板楣蛮的巴渝舞，已成为汉朝庙堂的一种歌舞。
东汉时期，板楣蛮经常被征发作战，屡著战功。但东汉王朝对待板楣人却是“仆役箠楚，过于奴虏”，板楣人“愁苦赋役，困罹酷刑”，以至常常邑落相聚，反抗东汉统治。直到中平五年（188年），他们还响应了巴郡黄巾的起义斗争。
在川西、川东、鄂西北和湘西等地，相继发现过许多独木舟葬具——船棺葬。战国时期的船棺葬，本地文化特点表现较多；秦汉之际的，则显著地受到中原文化的影响。从出土地域、出土铜器上的花纹等特点看来，船棺葬大概就是廪君蛮和板楯蛮祖先的墓葬。廪君蛮和板楣蛮同为巴人的裔族，文化类型相同。秦汉船棺葬中中原文化影响的显著和以后船棺葬的消失，说明廪君蛮和板楣蛮从西汉时起，正经历着与汉人融合的历史过程。
东汉时期，西南地区除了夜郎、滇、雋、昆明、徙、邛都、筰都、冉 等族以外，还有哀牢及其他许多部落或民族，在那里开山辟土，放牧种谷。
哀牢人住在今云南澜沧江以东的哀牢山中，以龙为图腾，主要经营五谷蚕桑，生产精美的丝织物和麻织物。哀牢地区富有铜铁铅锡金银等矿藏，还出产各种珠宝和奇禽异兽。光武帝时期，一部分哀牢人和东汉联系，归附东汉。明帝永平十二年（公元69年），哀牢人内附的达五万余户，五十五万余口，东汉在澜沧江以西置永昌郡（治今云南保山）。从那时起，东汉通过哀牢地区，同滇西和缅甸境内的掸族，有了直接往来，发生了经济文化联系。
东汉时期，西南边徼以外的部落和民族，遣使贡献方物和请求内属的还有很多。明帝永平年间（公元58—75年），汶山以西的白狼、槃木、唐菆等百余部相率内附，人数很多，白狼王还作诗三章，纪念这一重大的历史事件，称作《白狼歌》。《白狼歌》词的汉字声读和意译，都保存在《后汉书·西南夷传》和注中，是研究西南民族历史和语言的宝贵资料。
和帝、安帝以后，东汉统治集团趋于腐朽，豪强势力日益扩张，轮流当政的宦官外戚竞相压榨农民，农民处境日益恶劣。从这时起直到东汉末年，水旱虫蝗风雹连年不断地袭击农村，地震有时也成为一种严重灾害，牛疫更是特别流行。沉重的赋役和疠疫、饥馑严重地破坏了农村经济，逼使农民到处流亡。东汉王朝屡颁诏令，用赐爵的办法鼓励流民向郡县著籍，但这不过是画饼充饥，对流民毫无作用。流民数量越来越多，桓帝永兴元年（153年），竟达数十万户。地方官吏为了邀赏，常常隐瞒灾情，虚报户口和垦田数字，这又大大增加了农民的赋税负担，促使更多的农民逃亡异乡。
灵帝时，宦官支配朝政，政治腐败达于极点。灵帝开西邸公开卖官，二千石官2000万钱，四百石官400万钱，县令长按县土丰瘠各有定价，富者先入钱，贫者到官后加倍缴纳。公卿等官千万钱、500万钱不等。在豺狼当道的情形下，天灾有加无已，流民颠沛流离，正常的社会秩序几乎完全破坏了。
流亡的农民走投无路，到处暴动。早在安帝永初三年（109年），就有张伯路领导流民几
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