洪武元年（1368年）八年，明军占领大都，元顺帝带领少数的蒙古贵族退回蒙古草原，依然保有政权，史称北元。当时大多数的蒙古人居留于河北、山西、陕西、河南、甘肃、云南等地，他们已从事农业生产，与汉人没有什么区别。明人丘浚指出：“国初平定，凡蒙古色目人散处诸州者，多已更姓易名，杂处民间”，“久之固已相忘相化，而亦不易以别识之也” 。但是原来住在蒙古地区的部落，这时仍然过着游牧的生活。在北元政权的统治下，牧区生产日益凋敝，牧民生活非常贫困。洪武二十年（1387年），明军再度北伐，北元主脱古思帖木儿败亡。此后北元内乱不已，君主五传至坤帖木儿，皆被弑，帝号不尊。北元走向分崩离析。游牧于漠北东部和辽东边外的兀良哈部较早降附明朝，明朝设朵颜，福余、泰宁三羁縻卫以统之。建文四年（1402年）“非元裔”的鬼力赤夺取汗位，去元国号，仅称蒙古，明朝人则称“鞑靼”。与此同时漠西蒙古瓦剌部崛起。鞑靼与瓦剌互争雄长，并经常骚扰明朝北边。
永乐以后，明朝逐渐失去扼控北边的主动权。英宗正统时，瓦剌部日益强大。瓦剌首领脱欢和他的儿子也先曾经一度统一了蒙古。由于内讧，蒙古各部不久又重新走向分裂。孝宗弘治时，鞑靼部的达延汗（《明史》称“小王子”）再度统一了蒙古，但在达延汗死后，各部之间又分崩离析，各自为政，直到达延汗孙俺达汗时，蒙古地区的混战才暂告结束。
鞑靼、瓦剌各部的统治者与明朝政府之间长期处在对立的地位，战争时断时续。蒙古的骑兵在宣、大、延绥等地，经常犯边，抢掠物资，杀掳居民，明军也时常出塞烧荒、捣巢，严重破坏了北方的生产 。为了防止蒙古的侵扰，“终明之世，边防甚重，东起鸭绿，西抵嘉峪，绵亘万里，分地守御”。最初在北方设有辽东、宣府、大同、延绥四镇，以后又增设宁夏、甘肃、蓟州三镇，加上固原和山西的偏关，叫做“九边” ，皆布有重兵。明朝政府又积极在沿边修缮长城。成化九年（1473年），巡抚余子俊请筑偏西一段长城，在东起清水营，西抵花马池，长达1770里的地区，“凿崖筑墙”，“连比不绝”，又“每二三里置敌台、崖訾备巡警” 。嘉靖三十年（1551年），兵部命令督修宣大、蓟东各地的边墙，以后隆庆、万历间，经张居正、戚继光等人的筹划，又在蓟镇边垣二千里地区，增筑了“空心敌台”。这些历史遗迹，至今还完整保留下来。
频繁的战争，当然要破坏蒙、汉两族正常的经济关系，但也没有完全遮断蒙、汉两族的往来。有很多蒙古人为生活所迫，突破当时的军事的封锁线不断向内地迁徙。正统时，仅居留在北京一地的“达官”和“达兵”，不算其家属，就有一万人之多 。也有很多汉人因为逃避赋税，或经营商业，大量流入蒙古。还有些汉人为蒙古所掳掠而留在蒙古。嘉靖时，在蒙古古丰州一地就居住有汉族人口数万人。进入内地的蒙古人大抵都学会了农耕，过着定居的生活，流入蒙古的汉人大都“居屋佃作，号曰板升（汉人居住点）” 。居住在青海西宁地区的“达民”，也大半占有一小块土地，从事耕作，并定期向明朝政府缴纳夏税和秋粮 。居住在东北地区的蒙古部落，每当朝贡之期，往往把贡市所得的彩帛，向内地的汉人换取铁器和耕牛 。这一切说明了在汉人的影响下，有更多的蒙古人开始了农业定居的生活。
蒙古地区与内地的商业关系一直没有中断，到了明代后期，商业关系更加频繁。汉族商人常常携带着铁锅、茶叶、绸缎、布帛等日用品，偷越关防，换取蒙古人的马匹、牛羊、皮毛和马尾。由于蒙古草原在经济上与内地有着紧密的依赖关系，也由于明朝在隆庆、万历时防御力量的加强，蒙古统治者看到了发动掠夺战争反不如与明朝通好贸易对自己更为有利，于是俺达汗在隆庆五年（1571年）即与明朝言和，明朝封他为顺义王，并册封蒙古各部首领以都指挥使、指挥同知等附塞官号 ，史称“隆庆和议”。隆庆和议后，明朝在沿边各地开马市与蒙古贸易。在万全等地开市之日，除去茶马互市外，市集上“贾店鳞比，各有名称”，“南京罗缎铺、苏杭绸缎铺、潞州绸铺、泽州帕铺、临清布帛铺、绒线铺、杂货铺，各行交易，铺沿长四五里许” ，商业极为繁盛。在俺达汗晚年和他的妻子三娘子统治的30年中，蒙、汉两族一直维持着这种友好的关系。
神宗万历九年（1581年），俺达汗和三娘子在古丰州地方修建了呼和浩特城（蒙古语青色的城），明朝政府命名为“归化”，有很多蒙古族、汉族在这里从事畜牧业、农业、园艺业和手工业的生产。呼和浩特很快便发展成为蒙古地区和内地贸易的商业城市。
西藏地区在明代称为乌斯藏，藏人过着半农半牧的生活，主要的是农业生活，农产品有小麦、荞麦、青稞等。藏族的上层喇嘛和各地的部落首领拥有大量的田庄、财富和奴婢，而广大农民则处于农奴的地位。
洪武时，明朝政府在西藏设立乌斯藏都指挥使司，又委派藏族的上层僧侣充任宣慰使、宣抚使和安抚使等官职，赐给他们印信，通过他们向所属藏人征收赋税。当时西藏喇嘛教的教派很多，有噶当派
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