方从哲，字中涵，他的先祖是山东德清人。户籍隶属锦衣卫，家住京城。方从哲考取万历十一年(1583)的进士，授任庶吉士，多次迁官后升任国子监祭酒。请假在家休养，长期不出任官职，当时人们颇为称道他恬静雅正。大学士叶向高奏请任用他为礼部右侍郎，没有答复。御旨起用他任吏部左侍郎。被给事中李成名弹劾，请求罢职，皇帝不同意。
万历四十一年(1613)，任命为礼部尚书兼东阁大学士，与吴道南一起受命。当时吴道南尚在官籍，叶向高任首辅，政事大多由叶向高裁决。叶向高离开京都，方从哲便独自为相。奏请召回旧辅臣沈鲤，皇帝不同意。御史钱春弹劾他逢迎取悦皇上，方从哲请求罢职。皇帝下诏好言抚慰，挽留。不久，吴道南到来。遇上张差遭梃击的事件发生，刑部以疯癫为名将他藏匿在监狱中。王之肕搜取了情况，庞保、刘成等人的马脚开始显露。方从哲与吴道南斥责王之肕言语荒谬，皇帝采纳了他们的意见。吴道南遭舆论的诋毁，多次请求辞职，后来因母亲的丧事而回乡。方从哲又单独任宰相，马上上奏请求推举、补充内阁大臣。从此之后每月必定奏请。皇帝认为一个人足以胜任，终究没有增添内阁大臣。
方从哲的性格柔弱、懦腐，不能胜任大事。当时东宫长期停止讲授，瑞王的婚礼过期，惠王、桂王没有选择配偶，福府的庄田派宦官督促赋税，又提议下令卖盐，御旨指令吕贵监督织造，驸马王籨因为救助刘光复被剥夺冠带，山东兴起盗贼，多次出现灾变，言官翟凤罛、郭尚宾因为直言劝谏贬职，皇帝派宦官传令工部侍郎林如楚修缮咸安宫，宣府数月缺粮饷，方从哲都上奏极力劝谏，皇帝大都不听。而方从哲有内援，为名誉而争辩罢了，实际准备顺从皇帝的意志，没有匡正什么。
叶向高执政时，党论鼎沸。言官与吏部相交结，指责清流派为东林党，于是将他们全部驱逐。等到方从哲执政，言官中已经没有正直之人，党论渐渐平息。丁巳年(1616)的京察，将东林党人全部贬斥，并波及隐居之人。齐楚浙三党鼎立，着力搏击清流派。齐人亓诗教，是方从哲的门生，势力尤为嚣张。
方从哲亲昵群小，而皇帝懈怠，荒疏也更加厉害。京郊、山东、山西、河南、江西以及大江南北相继报告灾变，奏疏都没下发。旧制，给事中五十多人，御史一百多人。此时，六科只有四个人，而五科的官印没有归属；十三道只有五个人，一人负责几职。在京城之外，巡抚一律不能代理。六部堂的上级高员仅四、五人，都御史数年空缺，督抚监司也多次空缺，没有补充。文武大选、急选官以及四方的教职，累计数千人，因为吏、兵两科缺掌印人而不签凭证，长期滞留京都，时常攀附内阁的公车哀怨、诉说。诏狱的囚犯，因为没有人负责刑部，不做判决遣送，家属聚集在长安门号哭。职司各业全部废弛，上下级分离，脱节。
万历四十六年(1618)四月，大清的军队攻克抚顺，朝野震惊。皇帝起初很忧虑、惧怕，时时下达文书，不出几个月就像原来一样迟缓。方从哲的儿子方世鸿杀了人，巡城御史弹劾他。方从哲请求罢职，皇帝不同意。长星出现在东南方，长二丈，宽一尺多，过了十九天才消失。当天，京城发生地震。方从哲上奏称“：妖象与怪征兆，层出迭见，除了我尽职，痛心修身、反省之外，希望陛下大振天纲，使天下更新。”朝廷人纷纷地讥笑他。皇帝也不做反省。御史熊化因为时事多艰、辅佐无效而弹劾方从哲，请求依灾变的方策罢免他。方从哲恳求罢免自己的官职，坚持在家躺卧四十多天，内阁空虚无人。皇帝再三抚慰、挽留，他才起身处置事务。
第二年二月，杨镐分四路出兵，兵科给事中赵兴邦用红旗督战，官军大败。礼部主事夏嘉遇称辽地事情的严重，由赵兴邦与方从哲庇护李维翰所造成的，两次上奏弹劾他们。方从哲请求罢职，不敢进入内阁，在朝房处理政务。皇帝下优诏恳留，才如常上班，而且反而提升赵兴邦为太常少卿。不久，大清的军队接连攻克开原、铁岭。朝廷大臣在文华门跪拜上奏，请求立即批示、发放奏章，又在思善门等候圣旨，都没有答复。于是，方从哲在仁德门叩首，跪着等候皇帝的答复，皇帝始终没有答复。不久，奏请皇帝出宫，驾临文华殿，召见群臣，当面商议战守的策略，也没有答复。他十次上奏请求补充内阁大臣，心情极度悲哀，皇帝才命令朝廷大臣推举。等到推举给皇上，又不任用。方从哲又接连奏请，才选用史继偕、沈..，奏疏仍然留在宫中，终万历皇帝之世没有下达。御史张新诏弹劾方从哲的诸封奏疏，归罪于君王，诳言骗人，祖宗二百多年的基业毁坏在方从哲的手中。御史萧毅中、列蔚、周方鉴、杨春茂、王尊德、左光斗，山西的参政徐如翰也相继上奏攻击他。方从哲接连上奏表白自己，并请求罢免官职。皇帝都没有理会。自从刘光复被投入监狱，方从哲数十次上奏相救。皇帝特例释放他为平民，而用人与行政的诸件奏章始终没有下发。皇帝患病几个月。遇上皇后逝世，方从哲刚刚哭完，就奏请到皇帝龙床前侍候。皇帝在弘德殿召见他，他跪着诉说了很久，于是奏请补充内阁大臣，任用大臣，下发谏书、命令
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