道光三十年十二月初十日，即1851年1月11日，洪秀全领导的拜上帝会在金田宣布起义，建号太平天国。起义的会众共有一万多人，其中不少是全家乃至全村一同参加的。起义军分别组织男营和女营，在军中实行大体平均的供给制度。这一支组织紧密、纪律严明的太平军，一开始就提出了要打到南京和北京的口号，明确了推翻清朝统治的目标，斗志非常旺盛。清政府调集了两广、湖南、贵州、云南、四川等省的军队，派了军机大臣赛尚阿充任统帅，进行镇压。这些绿营军队十分腐败，战斗力很弱。太平军驻扎在永安州（今广西蒙山县）半年多，在这里封了东、西、南、北、翼等王位，增订了官制，颁行了天历，政权机构已大致建立起来。当1852年4月太平军突围时，一天就击毙清军的四个总兵 。太平军北上围桂林一月未攻克，北取全州时，冯云山中炮牺牲。全军进入湖南以后，湘南道州一带有四五万农民、几千挖煤工人参加。萧朝贵率领先锋部队攻打长沙，在城下中炮牺牲。太平军攻长沙不下，继续绕道北进，在益阳和岳州得到一万多艘船只，并有许多水手加入，组成了水军。咸丰二年底（1853年初），太平军攻下武昌，击毙守城的湖北巡抚常大淳，武昌城中“男子从者十之九，女子从者十一二”，形成了一支男妇老幼共五十多万人的队伍。太平军从武昌顺长江东下，以破竹之势在一个月内连下九江、安庆等省会，直达南京。所到之处杀逐官吏豪绅，焚烧田契借券，受到贫苦人民的热烈拥护。3月19日，太平军仅用十天时间即攻下南京，定为都城、改称天京。一个和清朝封建政权对峙十余年的太平天国农民政权正式建立了。
太平军攻克南京后十天，清提督向荣所率领的清军从广西一直尾随到南京城外孝陵卫，建立江南大营。又半月后，北京派出的钦差大臣琦善所率的清军在扬州设立江北大营。太平天国不顾这种威胁，派出大部分主力军进行北伐和西征。北伐军由林凤祥 和李开芳 统率，在5月8日从扬州出发，准备直捣北京。这支军队表现了高度的机智和顽强的战斗作风，一路上突破了敌人优势兵力的阻击，经皖北，入河南，在河南巩县附近强渡黄河，转入山西，然后跨过太行山，奇袭直隶，逼近保定。清政府大为震动，调集了僧格林沁和胜保所率的八旗兵主力，并抽调了南方战场上部分军队，竭尽全力阻截。北伐军兵力有限，避实蹈虚，移兵东向，占领天津附近静海一带，但因天寒粮缺，被迫撤至阜平、连镇，坚守待援。天京两次派出援军，都受到敌军阻击，未能与北伐军会师。李开芳率领南下接应援军的军队，也被清军围困于山东茌平一带。北伐军经过两年的战斗，最后在咸丰五年（1855年）春间几乎全部牺牲。北伐之役虽因孤军缺援损失了许多精锐部队，但北伐军的英勇战斗大大震撼了清朝的统治，促进了全国革命形势的进一步高涨，对皖北一带捻党革命活动的发展起了直接的推动作用。同时，北伐军牵制了清军的大部分主力，也有利于革命势力在南方的胜利发展。
与北伐同时，太平天国的西征军在赖汉英等指挥之下，于1853年5月溯长江而西，再度攻取了安庆、九江、武汉等长江沿岸的重要城市。西征军在安徽克复了二十多个州县，从此安徽成为太平天国控制的重要地区。西征军在1854年春进入湖南，遭到曾国藩 组织的湘军特别是一部分有洋炮装备的湘军水师的顽抗。太平军在西征中取得了一些战果，但在湘潭、武汉和田家镇等几次战役中一路退守，损失船只万余艘。
曾国藩于1852年底以在籍侍郎受派督办团练，组成后来所谓湘军。他一开始就改变地方团练的老办法，以同乡、师生、亲友等各种封建关系纠合一批地主阶级知识分子，充任军队的将领骨干。兵士都由营官自行招募，对象是山区或乡间与外面较少接触的农民。招来后加以蛊惑欺骗，这样，湘军就不同于由无业游民组成的团练，而形成了一支有严格封建隶属关系和浓厚地方色彩的军队。曾国藩在1854年发布《讨粤匪檄》，号召地主阶级知识分子起来反对太平天国。他以“两湖三江”的地方观念，煽动人们对“粤匪”的不满；以“名教奇变”即封建礼教遭到破坏来煽动儒生和士大夫；又宣传“粤匪窃外夷之绪，崇天主之教”和庙宇神佛遭到破坏来煽动落后群众。檄文集中地表现了地主阶级在思想意识上对农民革命的顽抗。湘军的出现是近代地方军阀的开端。
为了进行大规模的镇压太平军的战争，清政府军费支出激增，而当时又以战争的关系，税收锐减，库空如洗。为了供应庞大的军费开支，咸丰帝曾先后下令铸铁钱、铅钱、大钱和发纸钞，但都不能通行，又推行“捐纳”（卖官鬻爵）、“捐输”（苛派勒索）等办法，仍不能解决军费问题。咸丰三年（1853年）起，清政府准许各地设卡抽取“厘金”，就地供应军费。湘军和后来其他地方军队的经费主要都依靠厘金。“厘金”是一种货物通过税，初设时，大体按1%征收，但不久即无限制地增加。而且遍地设卡，一省之内的厘卡往往多至百余处。这种苛税严重地妨碍了商品经济的发展，同时也成为地方官吏贪污勒索的重要来源。
1854年底，石达开
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